Ecteinascidin 743 | 114899-77-3

• 物质功能分类: 原料药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: Ecteinascidin 743
• 英文别名: (5,6',12-trihydroxy-6,7'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-3,4-dihydro-2H-isoquinoline]-22-yl) acetate
• CAS: 114899-77-3
• 化学式: C₃₉H₄₃N₃O₁₁S
• 分子量: 761.8
• InChiKey: PKVRCIRHQMSYJX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >143°C (dec.)
• 比旋光度：
  D25 +114° (c = 0.1 in methanol)
• 密度：
  1.55±0.1 g/cm3 (20 ºC 760 Torr)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  54
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  10.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.49
• 拓扑面积：
  194
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  15

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

曲贝替定：一种用于治疗软组织肉瘤的新药 用途

曲贝替定是一种烷化剂药物，适用于不可切除或转移的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者。它通常用作先前接受过含蒽环类药物方案治疗后的二线选择。

药物介绍

2015年10月23日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲贝替定（Trabectedin），商品名为Yondelis，用于不可切除或转移、曾接受过含一种蒽环类药物化疗的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者的治疗。该药物由美国强生旗下的杨森公司生产，并于2007年在欧洲首次上市，用于治疗晚期软组织肉瘤。此外，它还在欧洲和加拿大等地区被批准用于治疗复发性卵巢癌。

生物活性

Trabectedin（Ecteinascidin 743; ET-743）是一种四氢异喹啉生物碱，具有有效的抗肿瘤活性，是从Ecteinascidia turbinata中分离出来的。它与DNA的小沟结合，阻断应激诱导的蛋白质转录，诱导DNA骨架裂解和癌细胞凋亡，并增加MCF-7 和 MDA-MB-453 细胞中的ROS生成。

靶点

Trabectedin 的IC50值分别为MX-1细胞0.1 nM、MCF7细胞1.5 nM和MCF7/DXR细胞3.7 nM。它主要作用于ROS和凋亡途径。

体外研究

在MCF7细胞中，Trabectedin（ET-743）以浓度依赖性的方式诱导细胞周期停滞于晚期S到G2期，并且以时间依赖性和浓度依赖性的方式引起细胞毒性和凋亡。治疗还显著增加了TRAIL-R1/DR4、TRAIL-R2/DR5、FAS/TNFRSF6、TNF RI/TNFRSF1A和FADD的表达水平，分别为2.6倍、3.1倍、1.7倍、11.2倍和4.0倍。在MDA-MB-453细胞中，Trabectedin诱导了线粒体通路相关的促凋亡蛋白Bax、Bad、Cytochrome c、Smac/DIABLO 和 Cleaved Caspase-3 的表达量分别增加了4.2倍、3.6倍、4.8倍、4.5倍和4.4倍，同时抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 Bcl-XL 的表达量分别减少了4.8倍和5.2倍。

此外，非细胞毒性浓度的Trabectedin可以显著减少MCF7细胞中的CCL2、CXCL8以及CD68+浸润巨噬细胞和CD31+肿瘤血管，并部分降低PTX3水平。

体内研究

在雌性裸鼠中皮下注射Trabectedin（ET-743，30-50 μg/kg，每三天一次），可以显著提高MX-1乳腺癌异种移植瘤的抗肿瘤效果而不会增加毒性。在人肌脂肪肉瘤（MLS）的小鼠模型中，Trabectedin治疗显著减少了CCL2、CXCL8、CD68+浸润巨噬细胞和CD31+肿瘤血管，并部分降低了PTX3水平。

通过这些研究，我们对曲贝替定的抗癌机制有了更深入的理解。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (12-cyano-5,6'-dihydroxy-6,7'-dimethoxy-7,21,30-trimethyl-27-oxospiro[17,19,28-trioxa-24-thia-13,30-diazaheptacyclo[12.9.6.13,11.02,13.04,9.015,23.016,20]triaconta-4(9),5,7,15,20,22-hexaene-26,1'-3,4-dihydro-2H-isoquinoline]-22-yl) acetate 以90的产率得到Ecteinascidin 743
  参考文献：
  名称：

  [EN] SYNTHETIC PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF AN ECTEINASCHIDIN COMPOUND
  [FR] PROCEDE DE SYNTHESE DESTINE A LA FABRICATION D'UN COMPOSE D'ECTEINASCIDINE

  摘要：

  提供了制备化合物的过程，其具有公式（XIV）的融合环结构。这些产品包括ecteinascidins，并具有spiroamine-1,4-桥。该过程涉及使用一种l-易失性，10-羟基，18-保护羟基，二-6,8-烯-5-酮融合环化合物形成1,4-桥。在形成1,4-桥后，C-18保护被去除，然后引入spiroamine。

  公开号：

  WO2001087895A1

文献信息

• [EN] HEMISYNTHETIC METHOD AND NEW COMPOUNDS<br/>[FR] PROCEDE HEMISYNTHETIQUE ET NOUVEAUX COMPOSES
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2000069862A2

  公开（公告）日：2000-11-23

  Methods are provided for preparing a compound with a fused ring structure of formula (XIV) which comprises one or more reactions starting from a 21-cyano compound of formula (XVI) where typically: R1 is an amidomethylene group or an acyloxymethylene group; R?5 and R8¿ are independently chosen from -H, -OH or -OCOCH¿2?OH, or R?5 and R8¿ are both keto and the ring A is a p-benzoquinone ring; R?14a and R14b¿ are both -H ozone is -H and the other is -OH, -OCH¿3? or -OCH2CH3, or R?14a and R14b¿ together form a keto group; and R?15 and R18¿ are independently chosen from -H or -OH, or R?5 and R8¿ are both keto and the ring A is a p-benzoquinone ring. In modified starting materials, the 21-cyano group can be replaced by other groups introduced using nucleophilic reagents.

  提供了制备具有融合环结构的化合物的方法，其化学式为（XIV），其中包括从化学式为（XVI）的21-氰基化合物开始的一个或多个反应，其中通常：R1是酰胺亚甲基基团或酰氧亚甲基基团；R5和R8分别选择自-H、-OH或-OCOCH2OH，或R5和R8都是酮基且环A是对苯二酚环；R14a和R14b都是-H或一个是-H而另一个是-OH、-OCH3或-OCH2CH3，或R14a和R14b一起形成酮基；R15和R18分别选择自-H或-OH，或R5和R8都是酮基且环A是对苯二酚环。在修改的起始材料中，21-氰基团可以被其他使用亲核试剂引入的基团所取代。
• [EN] THE SYNTHESIS OF NATURALLY OCCURING ECTEINASCIDINS AND RELATED COMPOUNDS<br/>[FR] SYNTHESE D'ECTEINASCIDINES NATURELLES ET COMPOSES ASSOCIES
  申请人：PHARMA MAR SAU

  公开号：WO2003066638A2

  公开（公告）日：2003-08-14

  Ecteinascidin compounds with a quinone ring for ring E are active as anti-cancer agents. Related processes and compounds are provided.

  Ecteinascidin化合物中，具有醌环E的化合物具有抗癌活性。提供了相关的过程和化合物。
• [EN] SYNTHETIC PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF ECTEINASCIDIN COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS ECTEINASCIDINES
  申请人：PHARMA MAR SA

  公开号：WO2011147828A1

  公开（公告）日：2011-12-01

  This invention relates to compounds of formula II: wherein R1, R2, ProtSH, and ProtNH are as defined, to processes for the synthesis of ectainascidins of formula I from compounds of formula II, and to processes for the synthesis of compounds of formula II.

  本发明涉及公式II的化合物：其中R1、R2、ProtSH和ProtNH如定义所述，以及从公式II的化合物合成公式I的ectainascidins的合成过程，以及合成公式II的化合物的合成过程。
• Org. Lett. 2000, 2, 2545-2548
  作者：

  DOI：——

  日期：——
• WO2007087220A2
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——