5-(4,6-bisbenzyloxy-biphenyl-3-yl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazol-3-carboxylic acid ethylamide | 1001386-06-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 二芳基庚烷
• 英文名称: 5-(4,6-bisbenzyloxy-biphenyl-3-yl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazol-3-carboxylic acid ethylamide
• 英文别名: N-ethyl-4-[4-(morpholin-4-ylmethyl)phenyl]-5-[5-phenyl-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]-1,2-oxazole-3-carboxamide
• CAS: 1001386-06-6
• 化学式: C₄₃H₄₁N₃O₅
• 分子量: 679.816
• InChiKey: NZYHJJIFMQDWOT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.7
• 重原子数：
  51
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  7.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  86.1
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  5-(4,6-bisbenzyloxy-biphenyl-3-yl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazol-3-carboxylic acid ethylamide 在 三氯化硼 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 以51.2%的产率得到5-(4,6-dihydroxy-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-N-ethyl-4-(4-(morpholinomethyl)phenyl)isoxazole-3-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  真菌 Hsp90 的物种选择性靶向：用于联合治疗耐唑念珠菌病的新型 4,5-二芳基异恶唑衍生物的设计、合成和评价

  摘要：

  侵袭性真菌感染正在成为世界范围内的严重传染病。由于抗真菌药物耐药性的发展，现有药物的有限疗效导致患者的高死亡率。使用必需的真核伴侣蛋白 Hsp90 在多种病原真菌物种的耐药性中发挥多方面作用，被认为是减轻耐药性和应对耐药性真菌威胁的新策略。因此，设计并合成了一系列 4,5-二芳基异恶唑类似物作为真菌 Hsp90 抑制剂，它们在体外和体内与氟康唑具有强效协同作用。特别是，化合物A17基于人类和真菌之间的关键存在差异，可以避免 Hsp90 抑制剂对哺乳动物的潜在毒性。这些数据支持靶向真菌 Hsp90 作为一种有前途的抗真菌策略的可行性，以及进一步开发化合物A17作为研究真菌 Hsp90 的有价值的研究探针。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01991
• 作为产物：
  描述：

  1-(2,4-bis(benzyloxy)-5-bromophenyl)ethanone 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 四(三苯基膦)钯 、 ammonium cerium (IV) nitrate 、 盐酸羟胺 、 sodium ethanolate 、 sodium cyanoborohydride 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 5-(4,6-bisbenzyloxy-biphenyl-3-yl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazol-3-carboxylic acid ethylamide
  参考文献：
  名称：

  真菌 Hsp90 的物种选择性靶向：用于联合治疗耐唑念珠菌病的新型 4,5-二芳基异恶唑衍生物的设计、合成和评价

  摘要：

  侵袭性真菌感染正在成为世界范围内的严重传染病。由于抗真菌药物耐药性的发展，现有药物的有限疗效导致患者的高死亡率。使用必需的真核伴侣蛋白 Hsp90 在多种病原真菌物种的耐药性中发挥多方面作用，被认为是减轻耐药性和应对耐药性真菌威胁的新策略。因此，设计并合成了一系列 4,5-二芳基异恶唑类似物作为真菌 Hsp90 抑制剂，它们在体外和体内与氟康唑具有强效协同作用。特别是，化合物A17基于人类和真菌之间的关键存在差异，可以避免 Hsp90 抑制剂对哺乳动物的潜在毒性。这些数据支持靶向真菌 Hsp90 作为一种有前途的抗真菌策略的可行性，以及进一步开发化合物A17作为研究真菌 Hsp90 的有价值的研究探针。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01991

文献信息

• 4,5-Diarylisoxazole Hsp90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer
  作者：Paul A. Brough、Wynne Aherne、Xavier Barril、Jenifer Borgognoni、Kathy Boxall、Julie E. Cansfield、Kwai-Ming J. Cheung、Ian Collins、Nicholas G. M. Davies、Martin J. Drysdale、Brian Dymock、Suzanne A. Eccles、Harry Finch、Alexandra Fink、Angela Hayes、Robert Howes、Roderick E. Hubbard、Karen James、Allan M. Jordan、Andrea Lockie、Vanessa Martins、Andrew Massey、Thomas P. Matthews、Edward McDonald、Christopher J. Northfield、Laurence H. Pearl、Chrisostomos Prodromou、Stuart Ray、Florence I. Raynaud、Stephen D. Roughley、Swee Y. Sharp、Allan Surgenor、D. Lee Walmsley、Paul Webb、Mike Wood、Paul Workman、Lisa Wright

  DOI：10.1021/jm701018h

  日期：2008.1.1

  Inhibitors of the Hsp90 molecular chaperone are showing considerable promise as potential chemotherapeutic agents for cancer. Here, we describe the structure-based design, synthesis, structure-activity relationships and pharmacokinetics of potent small-molecule inhibitors of Hsp90 based on the 4,5-diarylisoxazole scaffold. Analogues from this series have high affinity for Hsp90, as measured in a fluorescence polarization (FP) competitive binding assay, and are active in cancer cell lines where they inhibit proliferation and exhibit a characteristic profile of depletion of oncogenic proteins and concomitant elevation of Hsp72. Compound 40f (VER-52296/NVP-AUY922) is potent in the Hsp90 FP binding assay (IC50 = 21 nM) and inhibits proliferation of various human cancer cell lines in vitro, with GI50 averaging 9 nM. Compound 40f is retained in tumors in vivo when administered i.p., as evaluated by cassette dosing in tumor-bearing mice. In a human colon cancer xenograft model, 40f inhibits tumor growth by approximately 50%.
• Species-Selective Targeting of Fungal Hsp90: Design, Synthesis, and Evaluation of Novel 4,5-Diarylisoxazole Derivatives for the Combination Treatment of Azole-Resistant Candidiasis
  作者：Wenbo Yin、Tianxiao Wu、Lei Liu、Hong Jiang、Yuxin Zhang、Hengxian Cui、Yin Sun、Qiaohua Qin、Yixiang Sun、Zixuan Gao、Liyu Zhao、Xin Su、Dongmei Zhao、Maosheng Cheng

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01991

  日期：2022.4.14

  is considered to be a new strategy to mitigate the resistance and counter the threat posed by drug-resistant fungi. Thus, a series of 4,5-diarylisoxazole analogues as fungal Hsp90 inhibitors were designed and synthesized that had potent synergistic effects with fluconazole in vitro and in vivo. In particular, compound A17 could avoid the potential mammalian toxicity of Hsp90 inhibitors based on key

  侵袭性真菌感染正在成为世界范围内的严重传染病。由于抗真菌药物耐药性的发展，现有药物的有限疗效导致患者的高死亡率。使用必需的真核伴侣蛋白 Hsp90 在多种病原真菌物种的耐药性中发挥多方面作用，被认为是减轻耐药性和应对耐药性真菌威胁的新策略。因此，设计并合成了一系列 4,5-二芳基异恶唑类似物作为真菌 Hsp90 抑制剂，它们在体外和体内与氟康唑具有强效协同作用。特别是，化合物A17基于人类和真菌之间的关键存在差异，可以避免 Hsp90 抑制剂对哺乳动物的潜在毒性。这些数据支持靶向真菌 Hsp90 作为一种有前途的抗真菌策略的可行性，以及进一步开发化合物A17作为研究真菌 Hsp90 的有价值的研究探针。