4-(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)苯甲酸 | 212515-76-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 4-(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)苯甲酸
• 英文名称: 4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)benzoic acid
• 英文别名: 4-(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)benzoic acid
• CAS: 212515-76-9
• 化学式: C₁₂H₁₁NO₃
• 分子量: 217.224
• InChiKey: GDLMOSFOLPYNIR-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.17
• 拓扑面积：
  63.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)苯甲酸 在 草酰氯 、 sodium cyanoborohydride 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.0h， 生成 (2S)-2-((R)-4-(tert-butoxy)-2-(1-((4-(4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)benzamido)benzyl)amino)cyclopentanecarboxamido)-4-oxobutanamido)-4-(methylsulfinyl)butanoic acid
  参考文献：
  名称：

  用于直接抑制剂发现的DNA编码动态化学文库的选择。

  摘要：

  动态组合库（DCL）是生物医学研究中配体发现的强大工具。但是，DCL的低多样性阻碍了它们的应用。最近，DCL中已经采用了DNA编码的概念来创建DNA编码的动态库（DEDL）。但是，当前所有的DEDL都仅限于片段识别，并且在选择后需要一个具有挑战性的片段链接过程。我们报告了一种锚定的DEDL方法，该方法可以从大规模DEDL中识别出完整的配体结构。这种方法还能够将无偏文库转换为针对特定蛋白质类别的集中文库。我们通过选择针对五种蛋白质的DEDLs证明了这种方法，并为所有靶标确定了新型抑制剂。值得注意的是 从针对重要的抗癌药物靶标bromodomain 4（BRD4）的选择中鉴定出了几种选择性的BD1 / BD2抑制剂。这项工作可以为抑制剂发现提供广泛适用的方法。

  DOI：

  10.1002/anie.202005070
• 作为产物：
  描述：

  3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸频哪醇酯 在 potassium phosphate 、 xphos Pd G₄ 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 4-(3,5-二甲基-1,2-恶唑-4-基)苯甲酸
  参考文献：
  名称：

  Discovery of a Potent Thiazolidine Free Fatty Acid Receptor 2 Agonist with Favorable Pharmacokinetic Properties

  摘要：

  Free fatty acid receptor 2 (FFA2/GPR43) is a receptor for short-chain fatty acids reported to be involved in regulation of metabolism, appetite, fat accumulation, and inflammatory responses and is a potential target for treatment of various inflammatory and metabolic diseases. By bioisosteric replacement of the central pyrrolidine core of a previously disclosed FFA2 agonist with a synthetically more tractable thiazolidine, we were able to rapidly synthesize and screen analogues modified at both the 2- and 3-positions on the thiazolidine core. Herein, we report SAR exploration of thiazolidine FFA2 agonists and the identification of 31 (TUG-1375), a compound with significantly increased potency (7-fold in a cAMP assay) and reduced lipophilicity (50-fold reduced clogP) relative to the pyrrolidine lead structure. The compound has high solubility, high chemical, microsomal, and hepatocyte stability, and favorable pharmacokinetic properties and was confirmed to induce human neutrophil mobilization and to inhibit lipolysis in murine adipocytes.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00855

文献信息

• Design and Synthesis of Hybrid Compounds as Epigenetic Modifiers
  作者：Juliana Romano Lopes、Igor Muccilo Prokopczyk、Max Gerlack、Chung Man Chin、Jean Leandro Dos Santos

  DOI：10.3390/ph14121308

  日期：——

  were performed using HDAC-1, -4, and -11 and BRD4. Compounds (2–10) inhibited both HDAC class I, mainly HDAC-1 and -2, and reduced BRD4 activity. For HDAC-1, the inhibitory effect ranged from 8 to 95%, and for HDAC-2, these values ranged from 10 to 91%. Compounds (2–10) decreased the BRD4 activity by up to 25%. The multi-target effects of these compounds show desirable properties that could help to combat

  通过多药理学机制起作用的表观遗传修饰剂是治疗多种传染病的有前途的化合物。组蛋白脱乙酰酶 (HDAC) 酶（主要是 I 类）和末端溴结构域 (BET) 参与病毒复制和宿主反应。在本研究中，在分子对接的辅助下，设计了 10 种化合物，以对抗 HDAC I 类和溴结构域 4 (BRD4)。所有化合物均通过分析方法合成和表征。使用 HDAC-1、-4 和 -11 以及 BRD4 进行酶促测定。化合物 ( 2 – 10 ) 抑制 HDAC I 类，主要是 HDAC-1 和 -2，并降低 BRD4 活性。对于 HDAC-1，抑制作用范围为 8% 至 95%，而对于 HDAC-2，这些值范围为 10% 至 91%。化合物 ( 2– 10 ) 将 BRD4 活性降低多达 25%。这些化合物的多靶点效应显示出理想的特性，可以通过表观遗传机制发挥作用来帮助对抗病毒感染。
• Design, synthesis of novel benzimidazole derivatives as ENL inhibitors suppressing leukemia cells viability via downregulating the expression of MYC
  作者：Siqi Guo、Tongguan Jia、Xiaoming Xu、Feng Yang、Senhao Xiao、Zeng Hou、Hesong Xu、Shuyuan Ma、Xiao Liu、Cheng Luo、Hualiang Jiang、Hua Chen、Shijie Chen

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.115093

  日期：2023.2

  MOLM-13 cell lines with IC50 values of 4.8 μM and 8.3 μM, respectively, exhibiting ∼7 folds and ∼9 folds more potent inhibition of cell growth than SGC-iMLLT. It could also increase the ENL thermal stability while SGC-iMLLT had no obvious effect on leukemia cells. Moreover, compound 28 could downregulate the expression of target gene MYC either alone or in combination with JQ-1 in cells, which was more effective

  含有潜在药物靶标 YEATS 结构域的十一-十九白血病蛋白 (ENL) 已成为赖氨酸乙酰化的阅读器。带有苯并咪唑支架的 SGC-iMLLT 被确定为一种有效的 ENL 抑制剂，但对混合谱系白血病 (MLL) 重排细胞增殖的活性较弱。在本研究中，通过在 SGC-iMLLT 上进行结构优化，设计并合成了一系列化合物。已对所有化合物的 ENL 抑制活性进行了评估。结果表明化合物13 , 23和28是最具潜力的化合物，IC 50值分别为 14.5 ± 3.0 nM、10.7 ± 5.3 nM 和 15.4 ± 2.2 nM，与 SGC-iMLLT 相似。它们可以与ENL蛋白相互作用，增强其体外热稳定性。其中，SGC-iMLLT 中甲基菲啶酮部分取代吲唑的化合物28对 MV4-11 和 MOLM-13 细胞系表现出显着的抑制活性，IC 50值分别为 4.8 μM 和 8.3 μM，表现出 ~7 倍和
• BENZAZEPINE DERIVATIVES AS HISTAMINE H3 ANTAGONISTS
  申请人：GLAXO GROUP LIMITED

  公开号：EP1713778B1

  公开（公告）日：2008-01-16
• Selection of DNA‐Encoded Dynamic Chemical Libraries for Direct Inhibitor Discovery
  作者：Yuqing Deng、Jianzhao Peng、Feng Xiong、Yinan Song、Yu Zhou、Jianfu Zhang、Fong Sang Lam、Chao Xie、Wenyin Shen、Yiran Huang、Ling Meng、Xiaoyu Li

  DOI：10.1002/anie.202005070

  日期：2020.8.24

  that can identify full ligand structures from large‐scale DEDLs. This method is also able to convert unbiased libraries into focused ones targeting specific protein classes. We demonstrated this method by selecting DEDLs against five proteins, and novel inhibitors were identified for all targets. Notably, several selective BD1/BD2 inhibitors were identified from the selections against bromodomain 4 (BRD4)

  动态组合库（DCL）是生物医学研究中配体发现的强大工具。但是，DCL的低多样性阻碍了它们的应用。最近，DCL中已经采用了DNA编码的概念来创建DNA编码的动态库（DEDL）。但是，当前所有的DEDL都仅限于片段识别，并且在选择后需要一个具有挑战性的片段链接过程。我们报告了一种锚定的DEDL方法，该方法可以从大规模DEDL中识别出完整的配体结构。这种方法还能够将无偏文库转换为针对特定蛋白质类别的集中文库。我们通过选择针对五种蛋白质的DEDLs证明了这种方法，并为所有靶标确定了新型抑制剂。值得注意的是 从针对重要的抗癌药物靶标bromodomain 4（BRD4）的选择中鉴定出了几种选择性的BD1 / BD2抑制剂。这项工作可以为抑制剂发现提供广泛适用的方法。
• Discovery of a Potent Thiazolidine Free Fatty Acid Receptor 2 Agonist with Favorable Pharmacokinetic Properties
  作者：Anders Højgaard Hansen、Eugenia Sergeev、Daniele Bolognini、Richard R. Sprenger、Jeppe Hvidtfeldt Ekberg、Christer S. Ejsing、Christine J. McKenzie、Elisabeth Rexen Ulven、Graeme Milligan、Trond Ulven

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00855

  日期：2018.11.8

  Free fatty acid receptor 2 (FFA2/GPR43) is a receptor for short-chain fatty acids reported to be involved in regulation of metabolism, appetite, fat accumulation, and inflammatory responses and is a potential target for treatment of various inflammatory and metabolic diseases. By bioisosteric replacement of the central pyrrolidine core of a previously disclosed FFA2 agonist with a synthetically more tractable thiazolidine, we were able to rapidly synthesize and screen analogues modified at both the 2- and 3-positions on the thiazolidine core. Herein, we report SAR exploration of thiazolidine FFA2 agonists and the identification of 31 (TUG-1375), a compound with significantly increased potency (7-fold in a cAMP assay) and reduced lipophilicity (50-fold reduced clogP) relative to the pyrrolidine lead structure. The compound has high solubility, high chemical, microsomal, and hepatocyte stability, and favorable pharmacokinetic properties and was confirmed to induce human neutrophil mobilization and to inhibit lipolysis in murine adipocytes.