(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基丁二酸 | 1919868-77-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 中文名称: (R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基丁二酸
• 英文名称: (R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine (R)-2-hydroxysuccinate
• 英文别名: (2R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidine;(2R)-2-hydroxybutanedioic acid
• CAS: 1919868-77-1
• 化学式: C₄H₆O₅*C₁₀H₁₁F₂N
• 分子量: 317.289
• InChiKey: KMLXGOHWKMHXAE-SBHYBIRFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  107
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基丁二酸 在 platinum on carbon 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 为溶剂， -20.0~65.0 ℃ 、206.85 kPa 条件下， 反应 18.0h， 生成 (R)-5-(2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-amine fumarate
  参考文献：
  名称：

  [EN] PREPARATION OF (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHENYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-Y L)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE
  [FR] PRÉPARATION DE (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-DIFLUOROPHÉNYL)PYRROLIDIN-1-YL)PYRAZOLO[1,5-A]PYRIMIDIN-3-YL)-3-HYDROXYPYRROLIDINE-1-CARBOXAMIDE

  摘要：

  通过将苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺（式I）或其盐与(S)-吡咯烷-3-醇（式14）反应，制备(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的方法。通过将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-硝基吡唑并[1,5-a]嘧啶（式11）还原为(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-胺（式12），制备苯基(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3,3a-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰酸酯（式13）或类似衍生物的方法。通过将（R）-N-((R)-1-(2,5-二氟苯基)-3-(1,3-二氧六环-2-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺（式19）与酸和还原剂处理，制备（R）-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基琥珀酸酯（式10）的方法。其中，(S)-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺是一种酪氨酸激酶（TRK）抑制剂，用于治疗癌症等疾病。

  公开号：

  WO2017201241A1
• 作为产物：
  描述：

  2,5-二氟溴苯 在 四氢呋喃 、 盐酸 、 sodium tetrahydroborate 、 magnesium 、 溶剂黄146 、 lithium chloride 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 1.83h， 生成 (R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(R)-2-羟基丁二酸
  参考文献：
  名称：

  通过拆分循环过程有效制备 (R)-2-(2,5-二氟苯基) 吡咯烷

  摘要：

  描述了基于拆分/外消旋化的循环过程从外消旋体有效制备 ( R )-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷 (( R ) -1 )。在该过程中，通过在 95% EtOH中用D-苹果酸拆分获得所需的 ( R ) -1。同时，在氢氧化钾的 DMSO 中，不需要的 ( S ) -1可以外消旋。经过3次循环后，以61.7%的收率获得了所需的游离碱（R）-1，ee值高达98.4%。

  DOI：

  10.1002/chir.23366

文献信息

• Enantioselective Imine Reduction Catalyzed by Phosphenium Ions
  作者：Travis Lundrigan、Erin N. Welsh、Toren Hynes、Chieh-Hung Tien、Matt R. Adams、Kayelani R. Roy、Katherine N. Robertson、Alexander W. H. Speed

  DOI：10.1021/jacs.9b07293

  日期：2019.9.11

  The first use of phosphenium cations in asymmetric catalysis is reported. A diazaphosphenium triflate, prepared in two or three steps on a multi-gram scale from commercially available materials catalyzes the hydroboration or hydrosilation of cyclic imines with enantiomeric ratios of up to 97:3. Catalyst loadings are as low as 0.2 mole percent. Twenty-two aryl/heteroaryl pyrrolidines and piperidines

  报道了鏻阳离子在不对称催化中的首次应用。二氮杂磷鎓三氟甲磺酸盐由市售材料以多克规模分两步或三步制备，催化对映体比例高达 97:3 的环状亚胺的硼氢化或硅氢化。催化剂负载量低至 0.2 摩尔百分比。使用该方法制备了 22 种芳基/杂芳基吡咯烷和哌啶。使用这些系统可以还原含有可以挑战过渡金属催化剂的官能团（如噻吩或吡啶环）的亚胺。
• 一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体
  申请人：上海鑫凯化学科技有限公司

  公开号：CN108101820B

  公开（公告）日：2020-04-03

  本发明公开了一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体，所述合成工艺采用2,5‑二氟卤苯或5‑氟‑3卤代吡啶为原料底物，采用手性催化剂诱导手性反应的发生，从而将酮化合物还原为对应的手性醇化合物，再通过取代反应在醇羟基上引入好离去集团，以便进行成环反应（或者直接成环反应）。本发明提供的工艺具有显著提高产品收率、降低成本的优点，且反应温度温和，易于控制和工业化。
• METHODS OF TREATING PEDIATRIC CANCERS
  申请人：Loxo Oncology, Inc.

  公开号：US20170281632A1

  公开（公告）日：2017-10-05

  A method of treating a pediatric cancer in a subject in need thereof. The method includes administering to the subject a therapeutically effective amount of (S)—N-(5-((R)-2-(2,5-difluorophenyl)pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a combination thereof.

  治疗儿童癌症的方法，包括向需要的对象施用（S）-N-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)-3-羟基吡咯烷-1-羧酰胺的治疗有效剂量，或其药用盐，或二者的组合。
• 一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
  申请人：北京蓝博特科技有限公司

  公开号：CN112624950A

  公开（公告）日：2021-04-09

  本发明属于化学制药技术领域，涉及一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法。所述的合成方法包括如下步骤：(1)式1化合物与手性诱导试剂(R)‑叔丁基亚磺酰胺经过脱水缩合反应得到式2化合物；(2)式2化合物与格式试剂加成反应得到式3化合物；(3)式3化合物与三氟乙酸和三乙基硅烷还原/合环反应得到式4化合物；(4)将式4化合物用(D)‑苹果酸拆分，即可得式5的EE>98％的(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷*D苹果酸盐化合物；(5)式5化合物再经过氢氧化钠溶液游离，即可得(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷。利用本发明的(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷的合成方法，能够成本低、光学纯度高、简化后续分离过程、原料易得、工艺条件温和、适于规模化生产的合成(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)吡咯烷。
• 一种(R)-2-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷的制备方法
  申请人：上海复星星泰医药科技有限公司

  公开号：CN111138333B

  公开（公告）日：2023-05-23

  本发明公开了一种(R)‑2‑(2,5‑二氟苯基)‑吡咯烷的制备方法。本发明公开的如式III所示的化合物的制备方法，其包含下列步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与如式I所示的化合物进行如下所示的反应，以高收率和高ee值得到如III所示的化合物。该制备方法反应条件简单，操作方便，成本低，工业价值强。