(S)-2-((4-((2-氟苄基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐 | 202825-45-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: (S)-2-((4-((2-氟苄基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐
• 中文别名: (S)-2-((4-((2-氟苄基)氧基)苄基)-氨基)丙酰胺甲烷磺酸酯；Ralfinamide甲磺酸盐
• 英文名称: Ralfinamide mesylate
• 英文别名: ralfinamide methanesulfonate；(S)-(+)-2-[4-(2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamide methanesulfonate；(S)-2-((4-((2-Fluorobenzyl)oxy)benzyl)amino)propanamide methanesulfonate；(2S)-2-[[4-[(2-fluorophenyl)methoxy]phenyl]methylamino]propanamide;methanesulfonic acid
• CAS: 202825-45-4
• 化学式: CH₄O₃S*C₁₇H₁₉FN₂O₂
• 分子量: 398.455
• InChiKey: CHQVNINIGBRKGZ-YDALLXLXSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-235°C
• 溶解度：
  H2O：>15mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.87
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  127
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2924299090

制备方法与用途

生物活性

Ralfinamide mesylate (FCE-26742A mesylate) 是一种口服可利用的钠离子通道阻滞剂，来源于 α-aminoamide，并具有镇痛作用。

靶点

Na⁺ 通道

体内研究

在一项实验中，Ralfinamide 在术前以 80 mg/kg 剂量（每日两次，共 7 天）给药，在术后以 30 mg/kg 和 60 mg/kg 的剂量（每日两次，持续 42 天）给药，能够抑制神经病理性疼痛。

实验条件：

• 动物模型： 共有 81 只成年雄性 Sprague–Dawley 小鼠，体重在 260 至 460 g 之间。
• 剂量： 术前给予 80 mg/kg 的 Ralfinamide（共 7 天），术后分别给予 30 mg/kg 和 60 mg/kg。
• 给药方式： 口服灌胃，每日两次，持续至术后第 42 天。
• 结果： 抑制了神经病理性疼痛。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-((4-((2-氟苄基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐 、 水 、 异丙醇 、 在 丙酮 作用下， 以 IMS 、 丙酮 为溶剂， 25.0~42.0 ℃ 、266.64 kPa 条件下， 反应 40.0h， 以to provide S)-2-[4-(2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamide methanesulfonate, Form A, (161.5 g, 96% yield)的产率得到Ralfinamide mesylate
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PRODUCTION OF RALFINAMIDE SALTS SUBSTANTIALLY FREE FROM IMPURITIES HAVING GENOTOXIC EFFECTS

  摘要：

  本发明涉及一种新的工艺，用于制备和/或纯化化合物(S)-2-[4-(2-氟苯甲氧基)苯基氨基]丙酰胺的盐，即拉尔非那酰胺，或其相应的R-对映体，使用甲烷磺酸，在高产率和非常高的对映体和化学纯度下以晶体无水多形式式A的形式制备，其中该盐基本上不含对基因毒性有影响的杂质，例如(C1-C5)烷基甲磺酸盐，以及已知的潜在前体的残留溶剂，例如(C1-C5)烷醇或其与较低的烷基酸酯的混合物。该工艺预见(i)从水，丙酮，4-5个碳原子的脂肪酮或其与水的混合物中制备和/或结晶盐，或(ii)用(a)水，(b)水与丙酮或4-5个碳原子的脂肪酮的混合物，(c)丙酮，4-5个碳原子的脂肪酮或其混合物混合物泥浆化固体盐，或(iii)将固体盐暴露于具有高相对湿度的空气流中，当所得产品整体或部分由晶体半水合物伪多形式式H晶体组成时，通过将其提交给水去除，将所得产品转化为无水形式A晶体。拉尔非那甲磺酸盐的晶体半水合物伪多形式式H，或其R-对映体，是获得无上述基因毒性影响和/或已知前体的残留溶剂的晶体无水多形式式A的有用中间体，并展示出物理化学特性，在固体剂量制剂的设计和开发中具有重要优势，特别是在改性释放制剂中。

  公开号：

  US20130039983A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(2-氟苄氧基)苯甲醛 在 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 15.0~55.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 9.5h， 生成 (S)-2-((4-((2-氟苄基)氧基)苄基)氨基)丙酰胺甲磺酸盐
  参考文献：
  名称：

  WO2007/147491

  摘要：

  公开号：

文献信息

• [EN] PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2-[4-(3- OR 2-FLUOROBENZYLOXY)BENZYLAMINO]PROPANAMIDES WITH HIGH PURITY DEGREE<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRODUCTION DE 2-[4-(3- OU 2-FLUOROBENZYLOXY)BENZYLAMINO] PROPANAMIDES D'UN DEGRÉ DE PURETÉ ÉLEVÉ
  申请人：NEWRON PHARM SPA

  公开号：WO2009074478A1

  公开（公告）日：2009-06-18

  A process for obtaining therapeutically active 2-[4-(3- and 2-(flurobenzyloxy)benzylamino]propanamides, and their salts with pharmaceutically acceptable acids with high purity degree, in particular, with a content of dibenzyl derivatives impurities lower than 0.03%, preferably lower than 0.01% by weight. The process is carried out by submitting the Schiff bases intermediates 2- [4 -(3- and 2-fluorobenzyloxy)benzylideneamino]propanamides to a reduction reaction with a reducing agent selected from sodium borohydride and potassium borohydride in an appropriate amount of an organic solvent selected from C1-C5 lower alkanols, allowing the formation and presence during a substantial position of the reduction reaction course of a suspension of the Schiff base into the saturated solution of the Schiff base into the same organic solvent.

  一种用于获得具有高纯度度的治疗活性2-[4-(3-和2-(氟苄氧基)苄基氨基]丙酰胺及其与药学上可接受的酸盐，特别是含二苄衍生物杂质低于0.03%，最好低于0.01%重量的方法。该过程通过将席夫碱中间体2-[4-(3-和2-氟苄氧基)苄亚胺]丙酰胺提交给还原剂（选择自硼氢化钠和硼氢化钾）的还原反应，在选择自C1-C5低级烷醇的有机溶剂中以适量进行，允许在还原反应过程中的实质位置形成和存在席夫碱的悬浮物，使其转变为席夫碱在相同有机溶剂中的饱和溶液。
• PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2-[4-(3- AND 2-FLUOROBENZYLOXY) BENZYLAMINO] PROPANAMIDES
  申请人：BARBANTI ELENA

  公开号：US20120157712A1

  公开（公告）日：2012-06-21

  A process for obtaining therapeutically active 2-[4-(3- and 2-(fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides and their salts with pharmaceutically acceptable acids with high purity degree, in particular, with a content of dibenzyl derivatives impurities lower than 0.03%, preferably lower than 0.01% by weight. The process is carried out by submitting the Schiff bases intermediates 2-[4-(3- and 2-fluorobenzyloxy)benzylideneamino]propanamides to catalytic hydrogenation in the presence of a heterogeneous catalyst in a protic organic solvent.

  一种制备具有高纯度度数的治疗活性2-[4-(3-和2-(氟苯基氧基)苯基氨基]丙酰胺及其与药用可接受酸的盐的过程，特别是具有低于0.03％的二苯甲基衍生物杂质含量，最好是低于0.01％的重量。该过程通过在质子有机溶剂中存在异相催化剂的情况下将Schiff碱中间体2-[4-(3-和2-氟苯基氧基)苯基亚甲基氨基]丙酰胺进行催化氢化来实现。
• HIGH PURITY 2-[4-(3- OR 2-FLUOROBENZYLOXY)BENZYLAMINO] PROPANAMIDES AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Newron Pharmaceuticals S.p.A.

  公开号：US20140051758A1

  公开（公告）日：2014-02-20

  A process for obtaining therapeutically active 2-[4-(3- and 2-(fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides, and their salts with pharmaceutically acceptable acids with high purity degree, in particular, with a content of dibenzyl derivatives impurities lower than 0.03%, preferably lower than 0.01% by weight. The process is carried out by submitting the Schiff bases intermediates 2-[4-(3- and 2-fluorobenzyloxy)benzylideneamino]propanamides to a reduction reaction with a reducing agent selected from sodium borohydride and potassium borohydride in an appropriate amount of an organic solvent selected from C 1 -C 5 lower alkanols, allowing the formation and presence during a substantial position of the reduction reaction course of a suspension of the Schiff base into the saturated solution of the Schiff base into the same organic solvent.

  一种制备具有高纯度的治疗活性2-[4-(3-和2-(氟苯甲氧基)苯基)氨基]丙酰胺及其盐的方法，其杂质二苯甲基衍生物含量低于0.03％，优选低于0.01％。该方法通过将席夫碱中间体2-[4-(3-和2-氟苯甲氧基)苯基亚胺基]丙酰胺与选择自C1-C5低级醇的有机溶剂的适当量还原剂（如氢硼酸钠和氢硼酸钾）进行还原反应，使得在还原反应过程中席夫碱的悬浮液形成并存在于同一有机溶剂的饱和溶液中。
• HIGH PURITY 2-[4-(3- OR 2-FLUOROBENZYLOXY)BENZYLAMINO]PROPANAMIDES AND METHODS OF USE THEREOF
  申请人：Barbanti Elena

  公开号：US20100324141A1

  公开（公告）日：2010-12-23

  A process for obtaining therapeutically active 2-[4-(3- and 2-(fluorobenzyloxy)benzylamino]-propanamides and their salts with pharmaceutically acceptable acids with a high degree of purity, i.e. with a content of dibenzyl derivatives impurities lower than 0.03% by weight. The process is carried out by submitting a Schiff base intermediate to a reduction reaction with a reducing agent in an amount of organic solvent to allow the formation (and presence during a substantial portion of the reduction reaction) of a suspension of the Schiff base.

  一种制备具有高纯度的治疗活性2-[4-(3-和2-(氟苯甲氧基)苯基)苯基]丙酰胺及其与药用可接受酸的盐的方法，即二苯甲基衍生物杂质含量低于0.03%重量百分比。该方法通过将席夫碱中间体经还原剂还原反应，在有机溶剂中加入足量的还原剂，以允许席夫碱的悬浮物在还原反应的大部分过程中存在。
• High purity degree 2-[4-(3- and 2-fluorobenzyloxy)benzylamino]propanamides for use as medicaments and pharmaceutical formulations containing them
  申请人：Newron Pharmaceuticals S.p.A.

  公开号：EP2474521B1

  公开（公告）日：2016-08-10