2-tert-butyl 1-methyl (1S,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,2-dicarboxylate | 1435903-24-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2-tert-butyl 1-methyl (1S,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,2-dicarboxylate
• 英文别名: 2-aza-bicyclo[3.1.0]hexane-1,2-dicarboxylic acid 2-tert-butyl ester 1-methyl ester；2-O-tert-butyl 1-O-methyl (1S,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,2-dicarboxylate
• CAS: 1435903-24-4
• 化学式: C₁₂H₁₉NO₄
• 分子量: 241.287
• InChiKey: XNZDPPRFOSLQEL-PELKAZGASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.83
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-tert-butyl 1-methyl (1S,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,2-dicarboxylate 在 lithium aluminium tetrahydride 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 1-(6-chloropyridin-3-yloxymethyl)-2-aza-bicyclo[3.1.0]-hexane-2-carboxylic acid tert-butyl ester
  参考文献：
  名称：

  3-（6-氯吡啶-3-基氧基甲基）-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐（SUVN-911）的发现和开发：一种新型，有效，选择性和口服活性的神经元烟碱乙酰胆碱α4β2受体拮抗剂治疗抑郁症。

  摘要：

  在对α4β2受体的体外亲和力以及对α3β4受体的选择性，药代动力学评估以及在强制游泳试验中的体内功效的指导下，进行了一系列化学优化，从而鉴定出3-（6-氯吡啶-3-基氧基甲基）临床候选药物为-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐（9h，SUVN-911）。化合物9h是有效的α4β2受体配体，其Ki值为1.5nM。它显示出对神经节α3β4受体的结合亲和力> 10μM，除了对其他70个靶标表现出选择性。它具有口服生物利用度，并在大鼠中表现出良好的大脑渗透能力。大鼠中明显的抗抑郁活性和剂量依赖性受体占有率支持其在抑郁症治疗中的潜在治疗作用。它不影响运动活性，其剂量比其有效剂量高出几倍。它没有心血管和胃肠道副作用。成功的动物长期安全性研究以及健康人在安全性，耐受性和药代动力学方面的1期评估为进一步的发展铺平了道路。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00790
• 作为产物：
  描述：

  N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮 在 sodium tetrahydroborate 、 四甲基乙二胺 、 六氯乙烷 、 仲丁基锂 、 异丙基氯化镁 、 三苯基膦 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醚 、 乙醇 、 正己烷 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 39.1h， 生成 2-tert-butyl 1-methyl (1S,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-1,2-dicarboxylate
  参考文献：
  名称：

  对映体纯α-官能化格氏试剂的制备和反应

  摘要：

  提出了一种生成对映异构纯 α-官能化手性格氏试剂的策略。该方法涉及通过不对称去质子化（s-BuLi/手性二胺）和安徒生亚磺酸盐（薄荷醇衍生）以≥99:1 dr和≥99:1 er合成α-烷氧基和α-氨基亚砜。随后的亚砜 → Mg 交换（室温，1 分钟）和亲电捕获提供了一系列对映异构纯的 α-烷氧基和 α-氨基取代产物。使用这种方法，在不使用 (-)-sparteine 作为手性配体的情况下，可以从不对称去质子化方案中以 99:1 er 访问产物的任一对映异构体。另外两个发现值得注意：(i) 去质子化和用安徒生亚磺酸盐捕获，

  DOI：

  10.1021/ja4033956

文献信息

• Discovery and Development of 3-(6-Chloropyridine-3-yloxymethyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane Hydrochloride (SUVN-911): A Novel, Potent, Selective, and Orally Active Neuronal Nicotinic Acetylcholine α4β2 Receptor Antagonist for the Treatment of Depression
  作者：Ramakrishna Nirogi、Abdul Rasheed Mohammed、Anil K. Shinde、Srinivasa Rao Ravella、Narsimha Bogaraju、Ramkumar Subramanian、Venkat Reddy Mekala、Raghava Choudary Palacharla、Nageswararao Muddana、Jagadeesh Babu Thentu、Gopinadh Bhyrapuneni、Renny Abraham、Venkat Jasti

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00790

  日期：2020.3.26

  guided by in vitro affinity at the α4β2 receptor in combination with selectivity against the α3β4 receptor, pharmacokinetic evaluation, and in vivo efficacy in a forced swim test resulted in identification of 3-(6-chloropyridine-3-yloxymethyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane hydrochloride (9h, SUVN-911) as a clinical candidate. Compound 9h is a potent α4β2 receptor ligand with a Ki value of 1.5 nM. It showed

  在对α4β2受体的体外亲和力以及对α3β4受体的选择性，药代动力学评估以及在强制游泳试验中的体内功效的指导下，进行了一系列化学优化，从而鉴定出3-（6-氯吡啶-3-基氧基甲基）临床候选药物为-2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐（9h，SUVN-911）。化合物9h是有效的α4β2受体配体，其Ki值为1.5nM。它显示出对神经节α3β4受体的结合亲和力> 10μM，除了对其他70个靶标表现出选择性。它具有口服生物利用度，并在大鼠中表现出良好的大脑渗透能力。大鼠中明显的抗抑郁活性和剂量依赖性受体占有率支持其在抑郁症治疗中的潜在治疗作用。它不影响运动活性，其剂量比其有效剂量高出几倍。它没有心血管和胃肠道副作用。成功的动物长期安全性研究以及健康人在安全性，耐受性和药代动力学方面的1期评估为进一步的发展铺平了道路。
• Preparation and Reactions of Enantiomerically Pure α-Functionalized Grignard Reagents
  作者：Peter J. Rayner、Peter O’Brien、Richard A. J. Horan

  DOI：10.1021/ja4033956

  日期：2013.5.29

  without the use of (-)-sparteine as the chiral ligand. Two additional discoveries are noteworthy: (i) for the deprotonation and trapping with Andersen's sulfinate, there is a lack of stereospecificity at sulfur due to attack of a lithiated intermediate onto the α-alkoxy and α-amino sulfoxides as they form, and (ii) the α-alkoxy-substituted Grignard reagent is configurationally stable at room temperature

  提出了一种生成对映异构纯 α-官能化手性格氏试剂的策略。该方法涉及通过不对称去质子化（s-BuLi/手性二胺）和安徒生亚磺酸盐（薄荷醇衍生）以≥99:1 dr和≥99:1 er合成α-烷氧基和α-氨基亚砜。随后的亚砜 → Mg 交换（室温，1 分钟）和亲电捕获提供了一系列对映异构纯的 α-烷氧基和 α-氨基取代产物。使用这种方法，在不使用 (-)-sparteine 作为手性配体的情况下，可以从不对称去质子化方案中以 99:1 er 访问产物的任一对映异构体。另外两个发现值得注意：(i) 去质子化和用安徒生亚磺酸盐捕获，