methyl 5-azido-3,5-dideoxy-6-O-(3,5-difluorophenyl)-L-lyxo-hexofuranoside | 1067651-78-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: methyl 5-azido-3,5-dideoxy-6-O-(3,5-difluorophenyl)-L-lyxo-hexofuranoside
• 英文别名: (3R,5S)-5-[(1S)-1-azido-2-(3,5-difluorophenoxy)ethyl]-2-methoxyoxolan-3-ol
• CAS: 1067651-78-8
• 化学式: C₁₃H₁₅F₂N₃O₄
• 分子量: 315.277
• InChiKey: CRMKSKUYOLRDRL-FXJUQPSGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.5
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.54
• 拓扑面积：
  62.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 5-azido-3,5-dideoxy-6-O-(3,5-difluorophenyl)-L-lyxo-hexofuranoside 、 环丙基甲基4-甲基苯磺酸酯 在 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 mineral oil 为溶剂， 反应 0.5h， 以23%的产率得到methyl 5-azido-2-O-(cyclopropylmethyl)-3,5-dideoxy-6-O-(3,5-difluorophenyl)-L-lyxo-hexofuranoside
  参考文献：
  名称：

  发现含有新型羟基乙烯（HE）支架的有效BACE-1抑制剂：探索P1'烷氧基残基和氨基乙烯（AE）中心核

  摘要：

  在先前的研究中，我们描述了展示可提供有效BACE-1抑制剂的P1芳氧基甲基和P1'甲氧基取代基的新型羟乙烯（HE）核心基序的开发。在这项工作的继续中，我们现在通过引入一组P1'烷氧基来探索S1'口袋的SAR，并将其评估为BACE-1抑制剂。以前，由于涉及在这些位置的修饰的化学路线的复杂性，很少对经典HE模板的P1和P1'位置进行研究。但是，针对当前HE模板开发的化学方法使得P1和P1'位置的取代基均易于用于SAR探索。制备的BACE-1抑制剂表现出K i值在1–20 nM的范围内，其中最有效的化合物具有小的P1'基团。对于最小的P1'取代基（P1'=乙氧基，选择性倍数> 1500）而言，组织蛋白酶D选择性较高，而对于较大的基团（P1'=苄氧基，倍数选择性3）则下降。我们还通过制备脱氧类似物并通过将羟基的构型转化为R-构型，证实了羟基对于其HE过渡态等位异构体的重要性及其立体化学偏好，正如所

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2009.12.051
• 作为产物：
  描述：

  甲醇 、 5-azido-3,5-dideoxy-6-O-(3,5-difluorophenyl)-1,2-O-isopropylidene-L-lyxo-hexofuranose 在 盐酸 作用下， 反应 2.0h， 以85%的产率得到methyl 5-azido-3,5-dideoxy-6-O-(3,5-difluorophenyl)-L-lyxo-hexofuranoside
  参考文献：
  名称：

  Design and Synthesis of Potent and Selective BACE-1 Inhibitors

  摘要：

  Highly potent BACE-1 protease inhibitors have been developed from ill inhibitors containing a hydroxyethylene (HE) core displaying aryloxymethyl or benzyloxymethyl P1 side chain and a methoxy P1' side chain. The target molecules were synthesized in good overall yields from chiral carbohydrate starting materials. The inhibitors show high BACF-1 potency and good selectivity against cathepsin D, where the most potent inhibitor Furnishes BACE-1 Ki << 1 nM and displays > 1000-fold selectivity over cathepsin D.

  DOI：

  10.1021/jm901168f

文献信息

• WO2008/119773
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——
• Design and Synthesis of Potent and Selective BACE-1 Inhibitors
  作者：Catarina Björklund、Stefan Oscarson、Kurt Benkestock、Neera Borkakoti、Katarina Jansson、Jimmy Lindberg、Lotta Vrang、Anders Hallberg、Åsa Rosenquist、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1021/jm901168f

  日期：2010.2.25

  Highly potent BACE-1 protease inhibitors have been developed from ill inhibitors containing a hydroxyethylene (HE) core displaying aryloxymethyl or benzyloxymethyl P1 side chain and a methoxy P1' side chain. The target molecules were synthesized in good overall yields from chiral carbohydrate starting materials. The inhibitors show high BACF-1 potency and good selectivity against cathepsin D, where the most potent inhibitor Furnishes BACE-1 Ki << 1 nM and displays > 1000-fold selectivity over cathepsin D.
• Discovery of potent BACE-1 inhibitors containing a new hydroxyethylene (HE) Scaffold: Exploration of P1′ alkoxy residues and an aminoethylene (AE) central core
  作者：Catarina Björklund、Hans Adolfsson、Katarina Jansson、Jimmy Lindberg、Lotta Vrang、Anders Hallberg、Åsa Rosenquist、Bertil Samuelsson

  DOI：10.1016/j.bmc.2009.12.051

  日期：2010.2

  of a new hydroxyethylene (HE) core motif displaying P1 aryloxymethyl and P1′ methoxy substituents delivering potent BACE-1 inhibitors. In a continuation of this work we have now explored the SAR of the S1′ pocket by introducing a set of P1′ alkoxy groups and evaluated them as BACE-1 inhibitors. Previously the P1 and P1′ positions of the classical HE template have been relatively little explored due

  在先前的研究中，我们描述了展示可提供有效BACE-1抑制剂的P1芳氧基甲基和P1'甲氧基取代基的新型羟乙烯（HE）核心基序的开发。在这项工作的继续中，我们现在通过引入一组P1'烷氧基来探索S1'口袋的SAR，并将其评估为BACE-1抑制剂。以前，由于涉及在这些位置的修饰的化学路线的复杂性，很少对经典HE模板的P1和P1'位置进行研究。但是，针对当前HE模板开发的化学方法使得P1和P1'位置的取代基均易于用于SAR探索。制备的BACE-1抑制剂表现出K i值在1–20 nM的范围内，其中最有效的化合物具有小的P1'基团。对于最小的P1'取代基（P1'=乙氧基，选择性倍数> 1500）而言，组织蛋白酶D选择性较高，而对于较大的基团（P1'=苄氧基，倍数选择性3）则下降。我们还通过制备脱氧类似物并通过将羟基的构型转化为R-构型，证实了羟基对于其HE过渡态等位异构体的重要性及其立体化学偏好，正如所