methyl 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-4-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-3-oxopiperazinyl]acetate | 213186-70-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-4-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-3-oxopiperazinyl]acetate
• 英文别名: (S)-4-(N-benzyloxycarbonyl-O-methyl-L-tyrosyl)-3-methoxycarbonylmethyl-2-oxopiperazine-1-acetic acid t butyl ester；methyl 2-[(2S)-1-[(2S)-3-(4-methoxyphenyl)-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoyl]-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-3-oxopiperazin-2-yl]acetate
• CAS: 213186-70-0
• 化学式: C₃₁H₃₉N₃O₉
• 分子量: 597.665
• InChiKey: HTPLNJODQHCKJG-DQEYMECFSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  43
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  141
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-4-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-3-oxopiperazinyl]acetate 在 palladium on activated charcoal 氢气 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 methyl 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[[4-[amino(hydroxyimino)methyl]benzoyl]amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-4-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-3-oxopiperazinyl]acetate
  参考文献：
  名称：

  口服活性GPIIb / IIIa拮抗剂：掩蔽的am作为2-[（3S）-4的前药的合成和生物学活性。

  摘要：

  提高有效的GPIIb / IIIa拮抗剂2-[（（3S）-4-[（2S）-2-（4-4-基苯甲酰氨基）-3-（4-甲氧基苯基）丙酰基] -3-（2-甲氧基-2-氧代乙基）-2-氧代哌嗪基j乙酸（4），将mid基转化为恶二唑环，噻二唑环或取代的mid肟基。预期这些组在体内被代谢为an基组。评价合成的化合物抑制离体腺苷5'-二磷酸（ADP）诱导的豚鼠血小板聚集的能力。在所研究的化合物中，甲氧羰基氧基am8a表现出最有效的离体抑制活性，口服后起效快，作用时间长。

  DOI：

  10.1248/cpb.49.268
• 作为产物：
  描述：

  (S)-methyl 2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(4-methoxyphenyl)propanoate 在 sodium hydroxide 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 methyl 2-[(2S)-1-[(2S)-2-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-(4-methoxyphenyl)propanoyl]-4-[2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl]-3-oxopiperazinyl]acetate
  参考文献：
  名称：

  Novel Non-Peptide GPIIb/IIIa Antagonists. Synthesis and Biological Activities of 2-[4-[2-(4-Amidinobenzoylamino)-2-(substituted)acetyl]-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-oxopiperazinyl] acetic Acids.

  摘要：

  为了提高我们首个低分子量GPIIb/IIIa拮抗剂1（TAK-029）的体外和体内活性，通过改造1的甘氨酸部分，合成了一系列2-[4-[2-(4-脒基苯甲酰氨基)-2-(取代)乙酰基]-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-氧代哌嗪基]乙酸，并评估了它们抑制体外腺苷5'-二磷酸（ADP）诱导的豚鼠富含血小板血浆（PRP）聚集的能力。在所研究的化合物中，（3S，2S）-4-甲氧基苯丙氨酸衍生物4h显示出最强的拮抗活性，IC50值为13 nM。通过口服给药4h（0.3-1.0 mg/kg）给豚鼠，实现了对体外血小板聚集的剂量依赖性抑制。完全抑制可持续长达8小时，并且在口服1.0 mg/kg后24小时仍可观察到43%的抑制效果。4h的持久抗血小板效应表明4h适合每日一次给药。在苯丙氨酸衍生物系列中考察了构效关系（SAR）。苯丙氨酸部分苯环4位周围的电子密度增加导致抗血小板活性增强，这表明除了离子结合位点外，GPIIb/IIIa还存在一个疏水性和静电相互作用位点。

  DOI：

  10.1248/cpb.49.258

文献信息

• 2-piperazinone compounds and their use
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：US05550131A1

  公开（公告）日：1996-08-27

  Compounds of the formula ##STR1## wherein A represents amidino group or an optionally substituted aminoethyl; R.sup.10 represents one species selected from a group consisting of nitro group, a halogen atom, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkyloxycarbonyl group and a group represented by the formula OR.sup.11 (wherein R.sup.11 is hydrogen atom or a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, a lower alkanoyl group, a carbamoyl group or a methanesulfonyl group, each of which may be substituted; R.sup.12 and R.sup.13 respectively represent hydrogen atom, hydroxyl group, a lower alkoxy group or a halogen atom; X represents hydroxyl group, p-hydroxyphenyl group or an optionally esterified or amidated carboxyl group; Y represents an optionally esterified or amidated carboxyl group; and n denotes 1 or 2, or a salt thereof and an agent for inhibiting adhesion of cells which comprise these compounds are desclosed. These have more potent and long lasting activities of inhibiting cell-adhesion, thus being useful as an orally administrable anti-thrombotic agent.

  化合物的式子为##STR1##其中A代表一个酰胺基团或一个可选取的取代氨基乙基；R.sup.10代表从一组中选择的一种物种，该组由硝基，卤素原子，低烯基基团，低炔基基团，低烷氧羰基基团和由式子OR.sup.11表示的基团（其中R.sup.11是氢原子或低烷基基团，低烯基基团，低炔基基团，低烷酰基基团，氨基甲酰基或甲烷磺酰基，每个基团都可以取代；R.sup.12和R.sup.13分别代表氢原子，羟基，低烷氧基或卤素原子；X代表羟基，对羟基苯基基团或一个可选酯化或酰胺化的羧基基团；Y代表一个可选酯化或酰胺化的羧基基团；n表示1或2，或其盐和抑制这些化合物所组成的细胞黏附的药物被揭示。这些具有更强大和持久的抑制细胞黏附的活性，因此可作为口服抗血栓药物。
• 2-PEPERAZINONE-1-ACETIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE
  申请人：Takeda Chemical Industries, Ltd.

  公开号：EP0970071A1

  公开（公告）日：2000-01-12
• US6242600B1
  申请人：——

  公开号：US6242600B1

  公开（公告）日：2001-06-05
• [EN] 2-PEPERAZINONE-1-ACETIC ACID DERIVATIVES AND THEIR USE<br/>[FR] DERIVES D'ACIDE 2-PIPERAZINONE-1-ACETIQUE ET LEUR UTILISATION
  申请人：TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

  公开号：WO1998039324A1

  公开（公告）日：1998-09-11

  (EN) The present invention provides compounds and medicines effective for prophylaxis and therapy of various diseases by controlling or inhibiting cell-adhesion. Especially, the compounds of this invention inhibits platelet aggregation action without remarkable elongation or hemorrhagic period and can be used as a safe and long-acting antithrombotic drug as compared with known substances showing the same activity. Compounds of this invention are piperazinones of formula (I), wherein the ring A is a basic heterocyclic group; the ring B is a nitrogen containing heterocyclic group or a cyclic hydrocarbon group; Y is CH2; R1 is H, OH, NH2 or a hydrocarbon group which may be bound through CO, S, SO or SO2; R2 is H or a hydrocarbon group; R3 is an optionally esterified or amidated carboxyl group; and D is a lower alkyl group substituted with an optionally esterified carboxyl group; or a salt thereof.(FR) La présente invention concerne des composés et des médicaments utiles à la prophylaxie et au traitement de diverses maladies, qui agissent par régulation ou inhibition de l'adhésion cellulaire. Les composés de cette invention présentent notamment une action sur l'agrégation plaquettaire sans allongement remarquable de la période hémorragique et ils peuvent être utilisés en tant que médicaments antithrombotiques à action prolongée, sans danger pour la santé, comparés aux substances connues dotées de la même activité. Les composés de cette invention sont des pipérazinones représentés par la formule (I) dans laquelle le noyau A est un groupe hétérocyclique de base; le noyau B est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote ou un groupe hydrocarbure cyclique; Y est CH2; R1 est H, OH, NH2 ou un groupe hydrocarbure qui peut être lié par CO, S, SO ou SO2; R2 est H ou un groupe hydrocarbure; R3 est un groupe carboxyle éventuellement estérifié ou amidé; et D est un groupe alkyle inférieur substitué par un groupe carboxyle éventuellement estérifié; l'invention concerne également un sel de ces composés.
• Novel Non-Peptide GPIIb/IIIa Antagonists. Synthesis and Biological Activities of 2-[4-[2-(4-Amidinobenzoylamino)-2-(substituted)acetyl]-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-oxopiperazinyl] acetic Acids.
  作者：Shuji KITAMURA、Hideto FUKUSHI、Toshio MIYAWAKI、Masaki KAWAMURA、Zen-ichi TERASHITA、Hirosada SUGIHARA、Takehiko NAKA

  DOI：10.1248/cpb.49.258

  日期：——

  To improve the in vitro and in vivo potency of our first low molecular weight GPIIb/IIIa antagonist 1 (TAK-029), a series of 2-[4-[2-(4-amidinobenzoylamino)-2-(substituted)acetyl]-3-(2-methoxy-2-oxoethyl)-2-oxopiperazinyl]acetic acids were synthesized through modification of the glycine moiety of 1 and evaluated for their ability to inhibit in vitro adenosine 5'-diphosphate (ADP)-induced platelet aggregation of guinea pig platelet rich plasma (PRP). Among the compounds examined, the (3S, 2S)-4-methoxyphenylalanine derivative 4h showed the most potent antagonistic activity with an IC50 value of 13 nM. Dose-dependent inhibition of ex vivo platelet aggregation was achieved with oral administration of 4h (0.3-1.0 mg/kg) to guinea pigs. Complete inhibition was observed for up to 8 h, and 43% inhibition could still be observed 24 h after oral administration of 1.0 mg/kg. The long-lasting antiplatelet effect of 4h suggests that 4h would be suitable for once-a-day dosing. Structure-activity relationships (SAR) were examined in the series of the phenylalanine derivatives. An increase in the electron density around the 4-position of the phenyl ring of the phenylalanine moiety led to an increase in the antiplatelet activity, suggesting the existence of a hydrophobic and electrostatic interaction site in addition to the ionic binding sites in the GPIIb/IIIa.

  为了提高我们首个低分子量GPIIb/IIIa拮抗剂1（TAK-029）的体外和体内活性，通过改造1的甘氨酸部分，合成了一系列2-[4-[2-(4-脒基苯甲酰氨基)-2-(取代)乙酰基]-3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-氧代哌嗪基]乙酸，并评估了它们抑制体外腺苷5'-二磷酸（ADP）诱导的豚鼠富含血小板血浆（PRP）聚集的能力。在所研究的化合物中，（3S，2S）-4-甲氧基苯丙氨酸衍生物4h显示出最强的拮抗活性，IC50值为13 nM。通过口服给药4h（0.3-1.0 mg/kg）给豚鼠，实现了对体外血小板聚集的剂量依赖性抑制。完全抑制可持续长达8小时，并且在口服1.0 mg/kg后24小时仍可观察到43%的抑制效果。4h的持久抗血小板效应表明4h适合每日一次给药。在苯丙氨酸衍生物系列中考察了构效关系（SAR）。苯丙氨酸部分苯环4位周围的电子密度增加导致抗血小板活性增强，这表明除了离子结合位点外，GPIIb/IIIa还存在一个疏水性和静电相互作用位点。