4-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-2-azetidinone

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: 4-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-2-azetidinone
• 英文别名: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-4-(4-phenylmethoxyphenyl)azetidin-2-one
• 化学式: C₃₁H₂₇F₂NO₂
• 分子量: 483.558
• InChiKey: INJUWUVFMYTUIG-LOYHVIPDSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.1
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  29.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-2-azetidinone 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 反应 4.0h， 以0.130 g的产率得到1-(4-fluorophenyl)-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)- hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption

  摘要：

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。

  DOI：

  10.1021/jm970701f
• 作为产物：
  描述：

  4-戊烯酸 在 palladium on activated charcoal palladium diacetate 、 草酰氯 、 三正丁胺 、 四丁基氯化铵 、 氢气 、 potassium acetate 、 三苯基膦 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 为溶剂， 25.0~80.0 ℃ 、344.73 kPa 条件下， 反应 59.0h， 生成 4-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-[3-(4-fluorophenyl)propyl]-2-azetidinone
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)- hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption

  摘要：

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。

  DOI：

  10.1021/jm970701f

文献信息

• Synthesis of 3-Arylpropenyl, 3-Arylpropynyl and 3-Arylpropyl 2-Azetidinones as Cholesterol Absorption Inhibitors: Application of the Palladium-Catalyzed Arylation of Alkenes and Alkynes
  作者：Stuart B. Rosenblum、Tram Huynh、Adriano Afonso、Harry R. Davis

  DOI：10.1016/s0040-4020(00)00429-4

  日期：2000.7

  3-(3′-arylpropenyl)-2-azetidinones 8a–8k and 3-(3′-arylpropynyl)-2-azetidinones 16m–16p were prepared by the palladium-catalyzed arylation of 3-(3′-propenyl)-2-azetidinone 7, or by arylation of 4-pentenoic acid, or via ethyl 4-pentynoate followed by 2-azetidinone ring construction. The unsaturated 2-azetidinones were transformed to their saturated analogs 9a–9p by catalytic hydrogenation. Azetidinones

  通过钯催化3-（3'-丙烯基）芳基化反应，制备了一系列3-（3'-芳丙烯基）-2-氮杂环丁酮8a - 8k和3-（3'-芳基丙炔基）-2-氮杂环丁酮16m - 16p。）-2-氮杂环丁酮7，或通过4-戊烯酸的芳基化，或通过4-戊酸乙酯，然后进行2-氮杂环丁酮环的构建。通过催化加氢将不饱和2-氮杂环丁烷酮转化为饱和的类似物9a – 9p。氮杂环丁烷8a - 8k，9a - 9p和16m - 16p 对它们作为仓鼠中胆固醇吸收抑制剂的生物活性进行了评估。
• METHOD OF PRODUCING OPTICALLY ACTIVE ALCOHOL
  申请人：Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：EP1988071A1

  公开（公告）日：2008-11-05

  This invention relates to a process for producing optically active alcohols using asymmetric reduction of aromatic ketones. This process gives optically active alcohols in high enantioselectivity at large scale production. Aromatic ketones represented by formula (I) [wherein, R1 are selected from hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group etc. R2 is -(CH2)n-R3 [wherein, n is 1 to 5 integer. R3 are selected from hydrogen atom, halogen atom, lower alkoxycarbonyl group etc. and formula (II) and (III). wherein, R4 is selected from lower alkyl group (1 to 5 carbon atom) etc. R5 and R6 are the same or different and are selected from hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl group etc.}]] are reduced by sodium borohydride, chlorotrimethylsilane and optically active 2-[bis(4-methoxyphenyl)hydroxymethyl]pyrrolidine represented by formula (IV) to give optically active alcohol represented by formula (V) stereoselectively. (wherein, R1 and R2 are as defined above.)

  本发明涉及一种利用芳香酮的不对称还原生产光学活性醇的工艺。该工艺可大规模生产高对映选择性的光学活性醇。式 (I) 所代表的芳香酮 [其中，R1 选自氢原子、卤素原子、低级烷基等。R2 是-(CH2)n-R3[其中，n 是 1 至 5 的整数。R3 选自氢原子、卤素原子、低级烷氧羰基等以及式 (II) 和 (III)。 其中，R4 选自低级烷基（1 至 5 个碳原子）等。R5 和 R6 相同或不同，选自氢原子、卤素原子、低级烷基等}]]通过硼氢化钠、氯三甲基硅烷和光学活性 2-[双（4-甲氧基苯基）羟甲基]吡咯烷还原，由式（IV）代表 立体选择性地得到由式 (V) 代表的光学活性醇。 (其中，R1 和 R2 如上定义）。
• Unified Approach to Deamination and Deoxygenation Through Isonitrile Hydrodecyanation: A Combined Experimental and Computational Investigation
  作者：Ziqi Jiao、Kyle T. Jaunich、Thomas Tao、Olivia Gottschall、Maxwell M. Hughes、Aneta Turlik、Alexander Schuppe

  DOI：10.1002/anie.202405779

  日期：——

  We report a general hydrodefunctionalization protocol using isonitrile intermediates. Employing photoredox catalysis, a nucleophilic boryl radical mediates the scission of a relatively inert C−NC bond, accomplishing deletion of the isonitrile group. This strategy applies to the hydrodefunctionalization of both amine and alcohol-containing compounds and extends to the reduction of carbonyls, olefins

  我们报告了使用异腈中间体的通用加氢脱官能化方案。利用光氧化还原催化作用，亲核硼基自由基介导相对惰性的 C−NC 键的断裂，从而实现异腈基团的删除。该策略适用于含胺和醇化合物的加氢脱官能化，并延伸至羰基、烯烃和烷基腈的还原。
• Guillon; Stiebing; Robba, Pharmacy and Pharmacology Communications, 2000, vol. 6, # 1, p. 25 - 29
  作者：Guillon、Stiebing、Robba

  DOI：——

  日期：——
• Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3<i>R</i>)-[3-(4-fluorophenyl)-(3<i>S</i>)- hydroxypropyl]-(4<i>S</i>)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption
  作者：Stuart B. Rosenblum、Tram Huynh、Adriano Afonso、Harry R. Davis、Nathan Yumibe、John W. Clader、Duane A. Burnett

  DOI：10.1021/jm970701f

  日期：1998.3.1

  (3R)-(3-Phenylpropyl)-1,(4S)-bis(4-methoxyphenyl)-2-azetidinone (2, SCH 48461), a novel inhibitor of intestinal cholesterol absorption, has recently been described by Burnett et al. and has been demonstrated to lower total plasma cholesterol in man. The potential sites of metabolism of 2 were considered, and the most probable metabolites were prepared. The oral cholesterol-lowering efficacy of the putative metabolites was evaluated in a 7-day cholesterol-fed hamster model for the reduction of serum total cholesterol and liver cholesteryl esters versus control. On the basis of our analysis of the putative metabolite structure-activity relationship (SAR), SCH 58235 (1, 1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone) was designed to exploit activity enhancing oxidation and to block sites of potential detrimental metabolic oxidation. Additionally, a series of congeners of 2 were prepared incorporating strategically placed hydroxyl groups and fluorine atoms to further probe the SAR of 2-azetidinone cholesterol absorption inhibitors. Through the SAR analysis of a series of putative metabolites of 2, compound 1 was targeted and found to exhibit remarkable efficacy with an ED50 of 0.04 mg/kg/day for the reduction of liver cholesteryl esters in a 7-day cholesterol-fed hamster model.

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。