methyl (8S,11S,14S)-14-[(2-aminoacetyl)-methylamino]-3,18-dimethoxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylate | 1004524-32-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl (8S,11S,14S)-14-[(2-aminoacetyl)-methylamino]-3,18-dimethoxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylate
• CAS: 1004524-32-6
• 化学式: C₂₆H₃₂N₄O₇
• 分子量: 512.563
• InChiKey: VYBALAQMJQZQAB-FAHJTYSBSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.2
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  149
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl (8S,11S,14S)-14-[(2-aminoacetyl)-methylamino]-3,18-dimethoxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylate 在 aluminum tri-bromide 作用下， 以 various solvent(s) 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 (8S,11S,14S)-14-[(2-aminoacetyl)-methylamino]-3,18-dihydroxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  合成芳霉素 A2 的结构和初步生物学分析

  摘要：

  无法治愈的细菌感染日益严重的威胁使人们重新集中精力寻找新的抗生素，尤其是那些通过新机制起作用的抗生素。虽然病原体蛋白酶的抑制已被证明是药物开发的成功策略，但此类抑制剂通常受到毒性的限制，因为它们对同源和机械相关的人类酶的混杂抑制。与许多蛋白酶抑制剂不同，必需 I 型细菌信号肽酶 (SPase) 的抑制剂可能更具特异性，因此由于该酶的独特结构和催化机制，毒性更小。最近， arylomycins 和相关的脂糖肽天然产物被分离出来并显示出抑制 SPase。芳霉素和脂糖肽的核心结构由联芳基连接的、N-甲基化肽大环与脂肽尾部相连，在脂糖肽的情况下，是脱氧甘露糖部分。在此，我们报告了该组抗生素中的一个成员 arylomycin A2 的首次全合成。该合成依赖于 Suzuki-Miyaura 介导的联芳基偶联，模型研究表明这比基于内酰胺化的途径更有效。生物学研究表明，这些化合物是很有前途的抗生素，尤其是

  DOI：

  10.1021/ja073340u
• 作为产物：
  描述：

  (8S,11S,14S)-14-amino-3,18-dimethoxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]eicosane-1(19),2(20),3,5,15,17-hexaene-8-carboxylic acid methyl ester 在 potassium carbonate 、 巯基乙酸 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 methyl (8S,11S,14S)-14-[(2-aminoacetyl)-methylamino]-3,18-dimethoxy-11-methyl-10,13-dioxo-9,12-diazatricyclo[13.3.1.12,6]icosa-1(18),2,4,6(20),15(19),16-hexaene-8-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Broad spectrum antibiotic arylomycin analogs

  摘要：

  提供了芳基霉素类似物，其中这些类似物可以具有广谱生物活性。已发现在一系列致病性细菌物种中，对天然产物芳基霉素的抗生素生物活性的抗性取决于细菌信号肽酶（SPases）的特定位置的单个氨基酸突变，其中脯氨酸残基的存在赋予了芳基霉素抗性。本文提供了可以克服该抗性并提供比芳基霉素A2等天然产物芳基霉素具有更广谱抗生素生物活性的芳基霉素类似物。提供了用于确定细菌菌株是否对窄谱芳基霉素抗生素敏感，或者是否需要广谱类似物进行治疗的方法。提供了用于治疗细菌感染的药物组合物和方法，以及芳基霉素类似物的合成方法。

  公开号：

  US09187524B2

文献信息

• [EN] BROAD SPECTRUM ANTIBIOTIC ARYLOMYCIN ANALOGS<br/>[FR] ANALOGUES DE L'ARYLOMYCINE À SPECTRE ANTIBIOTIQUE LARGE
  申请人：SCRIPPS RESEARCH INST

  公开号：WO2013138187A1

  公开（公告）日：2013-09-19

  Arylomycin analogs are provided, wherein the analogs can have broad spectrum bioactivity. Resistance to the antibiotic bioactivity of natural product arylomycin in a range of pathogenic bacterial species has been found to depend upon single amino acid mutations at defined positions of bacterial Signal Peptidases (SPases), wherein the presence of a proline residue confers arylomycin resistance. Arylomycin analogs are provided herein that can overcome that resistance and provide for a broader spectrum of antibiotic bioactivity than can natural product arylomycins such as arylomycin A2. Methods for determining if a bacterial strain is susceptible to narrow spectrum arylomycin antibiotics, or if a broad spectum analog is required for treatment, is provided. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of bacterial infections, and methods of synthesis of arylomycin analogs, are provided.

  提供了芳基霉素类似物，其中这些类似物可以具有广谱生物活性。已发现在一系列致病性细菌物种中，对天然产物芳基霉素的抗生素活性的抗性取决于细菌信号肽酶（SPases）的特定位置的单个氨基酸突变，其中脯氨酸残基的存在赋予了芳基霉素抗性。本文提供了可以克服该抗性并提供比芳基霉素A2等天然产物芳基霉素更广谱抗生素活性的芳基霉素类似物。提供了用于确定细菌菌株是否对窄谱芳基霉素抗生素敏感，或者是否需要广谱类似物进行治疗的方法。提供了用于治疗细菌感染的药物组合物和方法，以及芳基霉素类似物的合成方法。
• Initial Efforts toward the Optimization of Arylomycins for Antibiotic Activity
  作者：Tucker C. Roberts、Mark A. Schallenberger、Jian Liu、Peter A. Smith、Floyd E. Romesberg

  DOI：10.1021/jm1016126

  日期：2011.7.28

  the arylomycin natural product antibiotics, which act via the novel mechanism of inhibiting type I signal peptidase, is broader than previously believed and that resistance in several key human pathogens is due to the presence of a specific Pro residue in the target peptidase that disrupts interactions with the lipopeptide tail of the antibiotic. To begin to test whether this natural resistance might

  虽然大多数临床使用的抗生素来自天然产物，但新的广谱天然产物的分离变得越来越罕见，而且由于其支架或靶标的内在限制，通常认为窄谱药物不适合开发。然而，天然产物抗生素的谱可能会受到某些细菌特定耐药机制的限制，例如靶点突变，并且这种“潜在”抗生素的谱可能会通过衍生化重新优化，就像之前所做的那样临床部署的抗生素。我们最近展示了 arylomycin 天然产物抗生素的谱系，它们通过抑制 I 型信号肽酶的新机制起作用，比以前认为的更广泛，并且几种关键人类病原体的耐药性是由于目标肽酶中存在特定的 Pro 残基，该残基破坏了与抗生素脂肽尾部的相互作用。为了开始测试这种天然抗性是否可以通过衍生化来克服，我们合成了脂肽尾部改变的类似物，并确定了几种具有增加的抗金黄色葡萄球菌。数据支持了芳霉素是潜在抗生素的假设，表明它们的谱可以通过衍生化进行优化，并确定了未来优化工作可能会关注的有前途的支架。
• BROAD SPECTRUM ANTIBIOTIC ARYLOMYCIN ANALOGS
  申请人：Romesberg Floyd E.

  公开号：US20130281360A1

  公开（公告）日：2013-10-24

  Arylomycin analogs are provided, wherein the analogs can have broad spectrum bioactivity. Resistance to the antibiotic bioactivity of natural product arylomycin in a range of pathogenic bacterial species has been found to depend upon single amino acid mutations at defined positions of bacterial Signal Peptidases (SPases), wherein the presence of a proline residue confers arylomycin resistance. Arylomycin analogs are provided herein that can overcome that resistance and provide for a broader spectrum of antibiotic bioactivity than can natural product arylomycins such as arylomycin A2. Methods for determining if a bacterial strain is susceptible to narrow spectrum arylomycin antibiotics, or if a broad spectrum analog is required for treatment, is provided. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of bacterial infections, and methods of synthesis of arylomycin analogs, are provided.
• US9187524B2
  申请人：——

  公开号：US9187524B2

  公开（公告）日：2015-11-17
• [EN] BROAD SPECTRUM ANTIBIOTIC ARYLOMYCIN ANALOGS<br/>[FR] ANALOGUES D'ARYLOMYCINE ANTIBIOTIQUES À LARGE SPECTRE
  申请人：ROMESBERG FLOYD E

  公开号：WO2012036907A2

  公开（公告）日：2012-03-22

  Arylomycin analogs are provided, wherein the analogs can have broad spectrum bioactivity. Resistance to the antibiotic bioactivity of natural product arylomycin in a range of pathogenic bacterial species has been found to depend upon single amino acid mutations at defined positions of bacterial Signal Peptidases (SPases), wherein the presence of a proline residue confers arylomycin resistance. Arylomycin analogs are provided herein that can overcome that resistance and provide for a broader spectrum of antibiotic bioactivity than can natural product arylomycins such as arylomycin A2. Methods for determining if a bacterial strain is susceptible to narrow spectrum arylomycin antibiotics, or if a broad spectum analog is required for treatment, is provided. Pharmaceutical compositions and methods of treatment of bacterial infections, and methods of synthesis of arylomycin analogs, are provided.