4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-yl)ethyl)morpholine | 1084953-13-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并吡唑类
• 英文名称: 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-yl)ethyl)morpholine
• 英文别名: 4-[2-[5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazol-1-yl]ethyl]morpholine
• CAS: 1084953-13-8
• 化学式: C₁₉H₂₈BN₃O₃
• 分子量: 357.261
• InChiKey: FNCKEHRUIGBJRQ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.67
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.63
• 拓扑面积：
  48.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-yl)ethyl)morpholine 在 potassium phosphate 、 methanesulfonato(2-dicyclohexylphosphino-2’,6’-di-i-propoxy-1,1’-biphenyl)(2’-methylamino-1,1‘-biphenyl-2-yl)palladium(II) 、 2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 为溶剂， 反应 2.5h， 生成 4-(2-(5-(4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-1-(2-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)-1H-pyrazol-3-yl)-1H-indazol-1-yl)ethyl)-morpholine trifluoroacetate salt
  参考文献：
  名称：

  JDQ443，一种结构新颖、基于吡唑的 KRASG12C 共价抑制剂，用于治疗实体瘤

  摘要：

  共价 KRAS G12C抑制剂的临床研究报告称，通过 RAS 通路重新激活，肿瘤耐药性迅速出现。因此，具有广泛联合治疗潜力和克服耐药突变的独特结合模式的抑制剂可能是有益的。JDQ443 是一种在研共价 KRAS G12C抑制剂，源自基于结构的药物设计，然后对两种不同的原型进行了广泛优化。JDQ443 是一种稳定的阻转异构体，含有独特的 5-甲基吡唑核心和螺氮杂环丁烷连接体，旨在定位亲电子丙烯酰胺，以实现与 KRAS G12C C12的最佳接合。吡唑位 3 处的取代吲唑导致与不涉及残基 H95 的结合袋发生新的相互作用。JDQ443 在小鼠异种移植模型中显示出体内 PK/PD 活性和剂量依赖性抗肿瘤活性。JDQ443目前正处于临床开发阶段，正在进行的 Ib/II 期临床试验 (NCT04699188) 报告了令人鼓舞的早期阶段数据。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.2c01438
• 作为产物：
  描述：

  5-溴吲唑 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 、 potassium acetate 、 sodium hydride 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-yl)ethyl)morpholine
  参考文献：
  名称：

  发现用于 MET 扩增肝细胞癌治疗的有效选择性 c-Met 抑制剂

  摘要：

  肝细胞癌（HCC）是世界范围内一种流行且致命的恶性肿瘤。编码受体酪氨酸激酶 c-Met的 MET基因在各种实体瘤中异常激活，包括非小细胞肺癌和 HCC。在本研究中，我们通过虚拟筛选和结构优化鉴定了一种新型c-Met抑制剂54 。化合物54显示出有效的c-Met抑制作用，IC 50值为0.45 ± 0.06 nM。它还对 370 种激酶表现出高选择性，并对MET扩增的 HCC 细胞具有有效的抗增殖活性。此外，化合物54在体内表现出显着的抗肿瘤功效，使其成为未来研究中HCC治疗的潜在候选者。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2023.116025
• 作为试剂：
  描述：

  4-(2-(5-bromo-1H-indazol-1-yl)ethyl)morpholine 、 联硼酸频那醇酯 、 potassium acetate 、 2-bromo-7-morpholino-5H-pyrido[3,2-b]indole-4-carboxamide 、 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-yl)ethyl)morpholine 、 disodium;carbonate 在 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 氮气 、 1,4-二氧六环 、 乙酸乙酯 、 水 、 Brine 、 magnesium sulfate 、 4-(2-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1H-indazol-1-yl)ethyl)morpholine 、 Solvent A 、 甲醇 、 三氟乙酸 、 Solvent B 作用下， 以 乙二醇二甲醚 为溶剂， 反应 11.33h， 以afforded 7-morpholino-2-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-indazol-5-yl)-5H-pyrido[3,2-b]indole-4-carboxamide (35 mg, 0.067 mmol, 56% yield) as a solid的产率得到7-morpholino-2-(1-(2-morpholinoethyl)-1H-indazol-5-yl)-5H-pyrido[3,2-b]indole-4-carboxamide
  参考文献：
  名称：

  CARBAZOLE AND CARBOLINE KINASE INHIBITORS

  摘要：

  本发明提供了公式（I）的化合物及其药学上可接受的盐。公式（I）的化合物抑制Jak2的酪氨酸激酶活性，因此它们可用作抗增殖剂，用于治疗癌症和其他疾病。

  公开号：

  US20120058988A1

文献信息

• [EN] PYRAZOLYL DERIVATIVES USEFUL AS ANTI-CANCER AGENTS<br/>[FR] DÉRIVÉS DE PYRAZOLYLE UTILES EN TANT QU'AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2021124222A1

  公开（公告）日：2021-06-24

  The present application provides a compound of formula (I) or a stereoisomer thereof, or an atropisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt of an atropisomer thereof; method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present application further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本申请提供了化合物的公式(I)或其立体异构体，或其对映异构体，或其可接受的药物盐，或其对映异构体的可接受的药物盐，或其对映异构体的可接受的药物盐；制造该化合物的方法及其治疗用途。本申请还提供了药理活性剂的组合以及包含该化合物的药物组合物。
• Carbazole and carboline kinase inhibitors
  申请人：Purandare Ashok Vinayak

  公开号：US08815840B2

  公开（公告）日：2014-08-26

  The present invention provides compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof The Formula (I) compounds inhibit tyrosine kinase activity of Jak2, thereby making them useful as antiproliferative agents for the treatment of cancer and other diseases.

  本发明提供了公式（I）的化合物及其药学上可接受的盐。公式（I）的化合物抑制Jak2的酪氨酸激酶活性，因此它们可用作抗增殖剂，用于治疗癌症和其他疾病。
• CARBAZOLE AND CARBOLINE KINASE INHIBITORS
  申请人：Purandare Ashok Vinayak

  公开号：US20120058988A1

  公开（公告）日：2012-03-08

  The present invention provides compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof The Formula (I) compounds inhibit tyrosine kinase activity of Jak2, thereby making them useful as antiproliferative agents for the treatment of cancer and other diseases.

  本发明提供了公式（I）的化合物及其药学上可接受的盐。公式（I）的化合物抑制Jak2的酪氨酸激酶活性，因此它们可用作抗增殖剂，用于治疗癌症和其他疾病。
• JDQ443, a Structurally Novel, Pyrazole-Based, Covalent Inhibitor of KRAS^G12C for the Treatment of Solid Tumors
  作者：Edwige Lorthiois、Marc Gerspacher、Kim S. Beyer、Andrea Vaupel、Catherine Leblanc、Rowan Stringer、Andreas Weiss、Rainer Wilcken、Daniel A. Guthy、Andreas Lingel、Claudio Bomio-Confaglia、Rainer Machauer、Pascal Rigollier、Johannes Ottl、Dorothee Arz、Pascal Bernet、Gaëlle Desjonqueres、Solene Dussauge、Malika Kazic-Legueux、Marie-Anne Lozac’h、Christophe Mura、Mickaël Sorge、Milen Todorov、Nicolas Warin、Florence Zink、Hans Voshol、Frederic J. Zecri、Richard C. Sedrani、Nils Ostermann、Saskia M. Brachmann、Simona Cotesta

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c01438

  日期：2022.12.22

  reactivation has been reported from clinical studies of covalent KRASG12C inhibitors. Thus, inhibitors with broad potential for combination treatment and distinct binding modes to overcome resistance mutations may prove beneficial. JDQ443 is an investigational covalent KRASG12C inhibitor derived from structure-based drug design followed by extensive optimization of two dissimilar prototypes. JDQ443 is

  共价 KRAS G12C抑制剂的临床研究报告称，通过 RAS 通路重新激活，肿瘤耐药性迅速出现。因此，具有广泛联合治疗潜力和克服耐药突变的独特结合模式的抑制剂可能是有益的。JDQ443 是一种在研共价 KRAS G12C抑制剂，源自基于结构的药物设计，然后对两种不同的原型进行了广泛优化。JDQ443 是一种稳定的阻转异构体，含有独特的 5-甲基吡唑核心和螺氮杂环丁烷连接体，旨在定位亲电子丙烯酰胺，以实现与 KRAS G12C C12的最佳接合。吡唑位 3 处的取代吲唑导致与不涉及残基 H95 的结合袋发生新的相互作用。JDQ443 在小鼠异种移植模型中显示出体内 PK/PD 活性和剂量依赖性抗肿瘤活性。JDQ443目前正处于临床开发阶段，正在进行的 Ib/II 期临床试验 (NCT04699188) 报告了令人鼓舞的早期阶段数据。
• Discovery of potent and selective c-Met inhibitors for MET-amplified hepatocellular carcinoma treatment
  作者：Wenjian Min、Yanyin Wang、Hongtao Shen、Mingming Zheng、Chen Tong、Hao Shen、Dawei Wang、Yasheng Zhu、Xiao Wang、Yibei Xiao、Xiao-Yu Zhang、Peng Yang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2023.116025

  日期：2024.1

  Hepatocellular carcinoma (HCC) is a prevalent and lethal malignancy worldwide. The MET gene, which encodes receptor tyrosine kinase c-Met, is aberrantly activated in various solid tumors, including non-small cell lung cancer and HCC. In this study, we identified a novel c-Met inhibitor 54 by virtual screening and structural optimization. Compound 54 showed potent c-Met inhibition with an IC50 value

  肝细胞癌（HCC）是世界范围内一种流行且致命的恶性肿瘤。编码受体酪氨酸激酶 c-Met的 MET基因在各种实体瘤中异常激活，包括非小细胞肺癌和 HCC。在本研究中，我们通过虚拟筛选和结构优化鉴定了一种新型c-Met抑制剂54 。化合物54显示出有效的c-Met抑制作用，IC 50值为0.45 ± 0.06 nM。它还对 370 种激酶表现出高选择性，并对MET扩增的 HCC 细胞具有有效的抗增殖活性。此外，化合物54在体内表现出显着的抗肿瘤功效，使其成为未来研究中HCC治疗的潜在候选者。