(3S,4S)-4-[[(2S)-5-amino-2-[methyl-[(2S)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxy-5-phenylpentanoic acid | 1415034-14-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: (3S,4S)-4-[[(2S)-5-amino-2-[methyl-[(2S)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxy-5-phenylpentanoic acid
• CAS: 1415034-14-8
• 化学式: C₃₀H₄₀N₄O₈
• 分子量: 584.67
• InChiKey: HAZGMJAFLOXGLT-TTZMFTMZSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  188
• 氢给体数：
  5
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3S,4S)-4-[[(2S)-5-amino-2-[methyl-[(2S)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxy-5-phenylpentanoic acid 在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 、 Methanaminium,N-[(dimethylamino)(3H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-3-yloxy)methylene]-N-methyl-, hexafluorophosphate(1-) 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 52.0h， 生成 TB-11
  参考文献：
  名称：

  蓝藻肽作为有效的β-分泌酶抑制剂设计的原型以及其他天冬氨酸蛋白酶的选择性化学探针的开发

  摘要：

  受海洋蓝藻天然产物的启发，我们合成了具有中央他汀核心单元的修饰肽，该肽具有天冬氨酸蛋白酶抑制的特征。一系列他西酰胺B类似物抑制了BACE1，BACE1是阿尔茨海默氏病的治疗靶标。我们探查了靶标参与的立体特异性，并确定了与BACE1和相关天冬氨酸蛋白酶，组织蛋白酶D和E相关的其他结构-活性关系。我们将选定的抑制剂与BACE1共结晶，以揭示该活性的结构基础。结合了他西酰胺B和含有间苯二甲酸部分的磺酰胺特性的杂化分子显示出纳摩尔的细胞活性。在一系列严格的基于互补细胞的测定中筛选化合物。我们测量了分泌的APP胞外域（sAPPβ），膜结合的羧基末端片段（CTF），β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的水平以及对β-分泌酶（BACE1）的选择性高于γ-分泌酶。优先化合物在体外和体内均显示出合理的稳定性，而我们最有效的抑制剂在降低啮齿动物大脑中的Aβ水平方面显示出功效。

  DOI：

  10.1021/jm301630s
• 作为产物：
  描述：

  N-Cbz-N-Me-Gln(Trt)-Ahppa-OtBu 在 N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙酸乙酯 为溶剂， 20.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 3.0h， 生成 (3S,4S)-4-[[(2S)-5-amino-2-[methyl-[(2S)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxy-5-phenylpentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  蓝藻肽作为有效的β-分泌酶抑制剂设计的原型以及其他天冬氨酸蛋白酶的选择性化学探针的开发

  摘要：

  受海洋蓝藻天然产物的启发，我们合成了具有中央他汀核心单元的修饰肽，该肽具有天冬氨酸蛋白酶抑制的特征。一系列他西酰胺B类似物抑制了BACE1，BACE1是阿尔茨海默氏病的治疗靶标。我们探查了靶标参与的立体特异性，并确定了与BACE1和相关天冬氨酸蛋白酶，组织蛋白酶D和E相关的其他结构-活性关系。我们将选定的抑制剂与BACE1共结晶，以揭示该活性的结构基础。结合了他西酰胺B和含有间苯二甲酸部分的磺酰胺特性的杂化分子显示出纳摩尔的细胞活性。在一系列严格的基于互补细胞的测定中筛选化合物。我们测量了分泌的APP胞外域（sAPPβ），膜结合的羧基末端片段（CTF），β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的水平以及对β-分泌酶（BACE1）的选择性高于γ-分泌酶。优先化合物在体外和体内均显示出合理的稳定性，而我们最有效的抑制剂在降低啮齿动物大脑中的Aβ水平方面显示出功效。

  DOI：

  10.1021/jm301630s

文献信息

• Cathepsin D inhibitors based on tasiamide B derivatives with cell membrane permeability
  作者：Zhi Li、Hang Li、Fan Jiang、Zhaolin Wang、Wei Zhang

  DOI：10.1016/j.bmc.2022.116646

  日期：2022.3

  Cathepsin D (Cath D) has been evidenced as a potential target for cancer therapy. Our previous studies revealed that TB-9, a tasiamide B derivative, exhibited highly potent inhibition against Cath D with satisfactory selectivity over Cath E and BACE1. But this compound was inactive on cell level possibly due to poor membrane permeability. Herein, we report the design, synthesis, and evaluation of two

  组织蛋白酶 D (Cath D) 已被证明是癌症治疗的潜在靶点。我们之前的研究表明， tasiamide B 衍生物TB-9对 Cath D 表现出高效的抑制作用，对 Cath E 和 BACE1 具有令人满意的选择性。但这种化合物在细胞水平上没有活性，可能是由于膜通透性差。在此，我们报告了两种新型 Cath D 抑制剂（ 2和3 ）的设计、合成和评估，该抑制剂将 tasiamide B 支架与特异性靶向内溶酶体区室的细胞穿透肽 (CPP) 相结合。结果表明，2和3不仅保留了对Cath D的高效抑制作用，而且对MDA-MB-231细胞系也有活性。
• Design, synthesis, and bioactivities of tasiamide B derivatives as cathepsin D inhibitors
  作者：Zhi Li、Keting Bao、Hao Xu、Ping Wu、Wei Li、Jian Liu、Wei Zhang

  DOI：10.1002/psc.3154

  日期：2019.4

  Cathepsin D (Cath D) is overexpressed and hypersecreted by malignant tumors and involved in the progress of tumor invasion, proliferation, metastasis, and apoptosis. Cath D has been considered as a potential target to treat cancer. Our previous studies revealed that tasiamide B derivatives TB‐9 and TB‐11 exhibited high potent inhibition against Cath D and other aspartic proteases, but their molecular

  组织蛋白酶D（Cath D）被恶性肿瘤过度表达和过度分泌，并参与肿瘤侵袭，增殖，转移和凋亡的进程。Cath D被认为是治疗癌症的潜在靶标。我们以前的研究表明，他酰胺B衍生物TB-9和TB-11对Cath D和其他天冬氨酸蛋白酶显示出强力抑制作用，但它们的分子量仍然很高，每个残基的作用尚不清楚。基于此，已设计，合成并评估了两个系列的tasiamide B衍生物对Cath D / Cath E / BACE1的抑制活性。酶法分析表明，较低分子量的目标化合物1对IC的Cath D具有良好的抑制活性在3.29 nM中有50个具有相对于Cath E（72倍）和BACE1（295倍）的令人满意的选择性，这可能是设计高效和选择性Cath D抑制剂的有价值的模板。
• Cyanobacterial Peptides as a Prototype for the Design of Potent β-Secretase Inhibitors and the Development of Selective Chemical Probes for Other Aspartic Proteases
  作者：Yanxia Liu、Wei Zhang、Li Li、Lilibeth A. Salvador、Tiantian Chen、Wuyan Chen、Kevin M. Felsenstein、Thomas B. Ladd、Ashleigh R. Price、Todd E. Golde、Jianhua He、Yechun Xu、Yingxia Li、Hendrik Luesch

  DOI：10.1021/jm301630s

  日期：2012.12.13

  and related aspartic proteases, cathepsins D and E. We cocrystallized selected inhibitors with BACE1 to reveal the structural basis for the activity. Hybrid molecules that combine features of tasiamide B and an isophthalic acid moiety-containing sulfonamide showed nanomolar cellular activity. Compounds were screened in a series of rigorous complementary cell-based assays. We measured secreted APP ectodomain

  受海洋蓝藻天然产物的启发，我们合成了具有中央他汀核心单元的修饰肽，该肽具有天冬氨酸蛋白酶抑制的特征。一系列他西酰胺B类似物抑制了BACE1，BACE1是阿尔茨海默氏病的治疗靶标。我们探查了靶标参与的立体特异性，并确定了与BACE1和相关天冬氨酸蛋白酶，组织蛋白酶D和E相关的其他结构-活性关系。我们将选定的抑制剂与BACE1共结晶，以揭示该活性的结构基础。结合了他西酰胺B和含有间苯二甲酸部分的磺酰胺特性的杂化分子显示出纳摩尔的细胞活性。在一系列严格的基于互补细胞的测定中筛选化合物。我们测量了分泌的APP胞外域（sAPPβ），膜结合的羧基末端片段（CTF），β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的水平以及对β-分泌酶（BACE1）的选择性高于γ-分泌酶。优先化合物在体外和体内均显示出合理的稳定性，而我们最有效的抑制剂在降低啮齿动物大脑中的Aβ水平方面显示出功效。