methyl N-{[1-(N'-benzyloxycarbonylamino)-3-methylbutyl]-methoxyphosphinyl}-(L)leucinate | 561007-48-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl N-{[1-(N'-benzyloxycarbonylamino)-3-methylbutyl]-methoxyphosphinyl}-(L)leucinate
• 英文别名: methyl (2S)-2-[[methoxy-[3-methyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)butyl]phosphoryl]amino]-4-methylpentanoate
• CAS: 561007-48-5
• 化学式: C₂₁H₃₅N₂O₆P
• 分子量: 442.492
• InChiKey: UQPMLXNKZCUTCA-QRDGJHIOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.62
• 拓扑面积：
  103
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl N-{[1-(N'-benzyloxycarbonylamino)-3-methylbutyl]-methoxyphosphinyl}-(L)leucinate 在 palladium on activated charcoal 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  最有效的亮氨酸氨基肽酶有机磷抑制剂。基于结构的设计，化学和活动。

  摘要：

  描述了一类新型的非常有效的细胞溶质亮氨酸氨基肽酶（LAP）抑制剂，该酶是金属蛋白酶家族的成员。牛晶状亮氨酸氨肽酶与亮氨酸的膦酸类似物（LeuP）配合的X射线结构用于新型LAP抑制剂的基于结构的设计，并用于分析其与酶结合位点的相互作用。通过修饰LeuP结构中的膦酸基团以寻找结合在酶S'侧的取代基来设计抑制剂。这产生了两类化合物，膦酰胺和次膦酸酯二肽类似物，它们被合成并被评估为酶的抑制剂。次膦酸酯二肽类似物的体外动力学研究表明，这些化合物属于迄今为止发现的最有效的LAP抑制剂。它们在P1位置的进一步修饰产生了更具活性的抑制剂hPheP [CH（2）] Phe和hPheP [CH（2）] Tyr（四种非对映异构体的混合物的K（i）值分别为66 nM和67 nM ）。如果考虑所有包含模拟LAP催化的反应过渡态的磷原子的化合物，则这些抑制剂对酶的结合亲和力最高。为了评估设计的LAP抑制剂的选择性，对

  DOI：

  10.1021/jm030795v
• 作为产物：
  描述：

  dimethyl {1-[(benzyloxycarbonyl)amino]-3-methylbutyl}phosphonate 在 sodium hydroxide 、 氯化亚砜 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 氯仿 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 methyl N-{[1-(N'-benzyloxycarbonylamino)-3-methylbutyl]-methoxyphosphinyl}-(L)leucinate
  参考文献：
  名称：

  最有效的亮氨酸氨基肽酶有机磷抑制剂。基于结构的设计，化学和活动。

  摘要：

  描述了一类新型的非常有效的细胞溶质亮氨酸氨基肽酶（LAP）抑制剂，该酶是金属蛋白酶家族的成员。牛晶状亮氨酸氨肽酶与亮氨酸的膦酸类似物（LeuP）配合的X射线结构用于新型LAP抑制剂的基于结构的设计，并用于分析其与酶结合位点的相互作用。通过修饰LeuP结构中的膦酸基团以寻找结合在酶S'侧的取代基来设计抑制剂。这产生了两类化合物，膦酰胺和次膦酸酯二肽类似物，它们被合成并被评估为酶的抑制剂。次膦酸酯二肽类似物的体外动力学研究表明，这些化合物属于迄今为止发现的最有效的LAP抑制剂。它们在P1位置的进一步修饰产生了更具活性的抑制剂hPheP [CH（2）] Phe和hPheP [CH（2）] Tyr（四种非对映异构体的混合物的K（i）值分别为66 nM和67 nM ）。如果考虑所有包含模拟LAP催化的反应过渡态的磷原子的化合物，则这些抑制剂对酶的结合亲和力最高。为了评估设计的LAP抑制剂的选择性，对

  DOI：

  10.1021/jm030795v

文献信息

• Hydrolysis of the Phosphonamidate Bond in Phosphono Dipeptide Analogues— the Influence of the Nature of the N-Terminal Functional Group
  作者：Artur Mucha、Jolanta Grembecka、Tomasz Cierpicki、Paweł Kafarski

  DOI：10.1002/ejoc.200300469

  日期：2003.12

  pseudodipeptides, designed as transition state analogue inhibitors of leucine aminopeptidase, revealed unexpected instability in aqueous solutions of pH values varying from acidic up to highly basic. This reaction has been studied in some detail by means of NMR spectroscopy and it was found that the phosphonamidate stability depended strongly on the solution pH, relying on the protonation state of two crucial functional

  设计为亮氨酸氨肽酶的过渡态类似物抑制剂的膦酰胺假二肽在 pH 值从酸性到强碱性不等的水溶液中表现出出乎意料的不稳定性。已通过 NMR 光谱对该反应进行了一些详细研究，发现膦酰胺酸酯的稳定性强烈依赖于溶液的 pH 值，依赖于分子的两个关键官能团——膦酰胺酸酯和氨基部分的质子化状态。发生快速 PN 键分解需要游离 N 端氨基部分的质子化；N-保护的衍生物明显更稳定。已经提出并讨论了膦酰胺键断裂的机制。观察到的未封闭 P-N 肽的不稳定性可能是它们作为氨肽酶抑制剂的实际应用受到实质性限制的原因。(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2003)