(R)-4-amino-6-(5-amino-2-fluorophenyl)-6-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carbonitrile | 1397683-82-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: (R)-4-amino-6-(5-amino-2-fluorophenyl)-6-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carbonitrile
• 英文别名: (6R)-4-amino-6-(5-amino-2-fluorophenyl)-6-methyl-7H-pyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carbonitrile
• CAS: 1397683-82-7
• 化学式: C₁₄H₁₃FN₆
• 分子量: 284.296
• InChiKey: JOCNOSBDAKZEAF-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 沸点：
  564.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.49±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.4
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.21
• 拓扑面积：
  106
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-二氟甲基-1H-吡唑-3-羧酸 、 (R)-4-amino-6-(5-amino-2-fluorophenyl)-6-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carbonitrile 在 4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐 、 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.5h， 以46%的产率得到(R)-1-difluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid [3-(4-amino-2-cyano-6-methyl-6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-6-yl)-4-fluoro-phenyl]-amide
  参考文献：
  名称：

  [EN] 6,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
  [FR] DÉRIVÉS DE 6,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YLAMINE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE BÊTA-SÉCRÉTASE (BACE)

  摘要：

  本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂的新型6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基胺衍生物，该酶也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACEl、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物和组合物的方法，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病的用途，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆或与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。

  公开号：

  WO2012117027A1
• 作为产物：
  描述：

  (4R)-4-(5-bromo-2-fluorophenyl)-4-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylic acid 2,2-dioxide 1,1-dimethylethyl ester 在 甲酸 、 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 platinum on carbon 、 氢气 、 硝酸 、 potassium carbonate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， -10.0~80.0 ℃ 、101.33 kPa 条件下， 反应 35.5h， 生成 (R)-4-amino-6-(5-amino-2-fluorophenyl)-6-methyl-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  A Brain-Penetrant and Bioavailable Pyrazolopiperazine BACE1 Inhibitor Elicits Sustained Reduction of Amyloid β In Vivo

  摘要：

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.1c00445

文献信息

• Structure-Based Design of Selective β-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1 (BACE1) Inhibitors: Targeting the Flap to Gain Selectivity over BACE2
  作者：Kazuki Fujimoto、Eriko Matsuoka、Naoya Asada、Genta Tadano、Takahiko Yamamoto、Kenji Nakahara、Kouki Fuchino、Hisanori Ito、Naoki Kanegawa、Diederik Moechars、Harrie J. M. Gijsen、Ken-ichi Kusakabe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00309

  日期：2019.5.23

  inhibitors using structure-based drug design. We targeted the flap region, where the shape and flexibility differ between these enzymes. Analysis of the cocrystal structures of an initial lead 8 prompted us to incorporate spirocycles followed by its fine-tuning, culminating in highly selective compounds 21 and 22. The structures of 22 bound to BACE1 and BACE2 revealed that a relatively high energetic penalty

  BACE1抑制剂在阿尔茨海默氏病的疾病改良治疗中具有潜在的作用。BACE2在皮肤和眼睛的色素细胞中裂解黑色素细胞蛋白PMEL，生成黑色素色素。BACE2的这种作用意味着对BACE1的非选择性和长期抑制可能导致源自BACE2的副作用。在本文中，我们描述了使用基于结构的药物设计发现有效和选择性BACE1抑制剂的过程。我们针对的是皮瓣区域，这些酶之间的形状和柔韧性不同。对初始铅8的共晶结构的分析促使我们引入螺环，然后对其进行微调，最终形成高度选择性的化合物21和22。与BACE1和BACE2结合的22的结构表明，在22结合的BACE2结构的瓣中较高的能量损失可能会导致BACE2效能的损失，从而导致其高选择性。这些发现和见解应有助于应对探索选择性BACE1抑制剂的挑战。
• 6,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-4-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
  申请人：Trabanco-Suárez Andrés Avelino

  公开号：US20140005200A1

  公开（公告）日：2014-01-02

  The present invention relates to novel 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl-amine derivatives as inhibitors of beta-secretase, also known as beta-site amyloid cleaving enzyme, BACE, BACE1, Asp2, or memapsin2. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease or dementia associated with beta-amyloid.

  本发明涉及一种新型的6,7-二氢-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基胺衍生物，作为β-分泌酶抑制剂，也被称为β-淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACE1、Asp2或memapsin2。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物，制备这些化合物和组合物的方法，以及使用这些化合物和组合物预防和治疗β-分泌酶参与的疾病，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、帕金森病相关痴呆、Lewy小体痴呆、唐氏综合症、中风相关痴呆或β-淀粉样蛋白相关的痴呆。
• 6,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
  申请人：Janssen Pharmaceutica, N.V.

  公开号：EP2681219B1

  公开（公告）日：2015-10-28
• US9346811B2
  申请人：——

  公开号：US9346811B2

  公开（公告）日：2016-05-24
• [EN] 6,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)<br/>[FR] DÉRIVÉS DE 6,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-A]PYRAZIN-4-YLAMINE UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE BÊTA-SÉCRÉTASE (BACE)
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2012117027A1

  公开（公告）日：2012-09-07

  The present invention relates to novel 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl-amine derivatives as inhibitors of beta-secretase, also known as beta-site amyloid cleaving enzyme, BACE, BACEl, Asp2, or memapsin2. The invention is also directed to pharmaceutical compositions comprising such compounds, to processes for preparing such compounds and compositions, and to the use of such compounds and compositions for the prevention and treatment of disorders in which beta-secretase is involved, such as Alzheimer's disease (AD), mild cognitive impairment, senility, dementia, dementia with Lewy bodies, Down's syndrome, dementia associated with stroke, dementia associated with Parkinson's disease or dementia associated with beta-amyloid.

  本发明涉及作为β-分泌酶抑制剂的新型6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基胺衍生物，该酶也称为β-位点淀粉样蛋白裂解酶、BACE、BACEl、Asp2或memapsin2。该发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，制备这些化合物和组合物的方法，以及利用这些化合物和组合物预防和治疗涉及β-分泌酶的疾病的用途，如阿尔茨海默病（AD）、轻度认知障碍、老年痴呆、带有Lewy小体的痴呆、唐氏综合征、与中风相关的痴呆、与帕金森病相关的痴呆或与β-淀粉样蛋白相关的痴呆。