N⁴-(4-bromophenyl)quinazoline-4,6-diamine | 749884-55-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N⁴-(4-bromophenyl)quinazoline-4,6-diamine
• 英文别名: N4-(4-Bromophenyl)quinazoline-4,6-diamine；4-N-(4-bromophenyl)quinazoline-4,6-diamine
• CAS: 749884-55-7
• 化学式: C₁₄H₁₁BrN₄
• 分子量: 315.172
• InChiKey: YLOUMJGNSYLNNC-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  491.0±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.620±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  63.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N⁴-(4-bromophenyl)quinazoline-4,6-diamine 在 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 乙腈 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 N-(4-((4-bromophenyl)amino)quinazolin-6-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide
  参考文献：
  名称：

  在MCF-7乳腺癌细胞中作为EGFR-ERK信号转导抑制剂的新型6-（2-取代的乙酰胺基）-4-苯胺基喹唑啉系列

  摘要：

  先前已经研究了表皮生长因子受体（EGFR）信号传导途径在不同类型的恶性肿瘤进展中的重要作用，其中靶向EGFR的小分子的发展是设计抗肿瘤药物的众所周知的策略。在这里，我们报告设计和合成的两个系列的6-（2-取代的乙酰胺基）-4-苯胺基喹唑啉（6a-x和13a-d）作为EGFR抑制剂。在体外评估所有新合成的喹唑啉衍生物对MCF-7（乳腺癌）和HepG2（肝细胞癌）细胞系的抗增殖活性。特别是，化合物6n对MCF-7和HepG2细胞系具有明显的抑制活性（IC 50 分别与埃洛替尼（IC 50  = 20和25μM ）相比分别为3和16μM ）。在MCF-7细胞系中6n的蛋白质印迹显示6n对减少EGFR和ERK磷酸化水平的双重抑制活性。此外，ELISA分析证实了化合物6n的抗EGFR活性（IC 50  = 0.037μM）。最后，一项分子对接研究表明，在EGFR的ATP催化结合位点内可能存在6n的结

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2018.06.024
• 作为产物：
  描述：

  2-氰基-4-硝基苯胺 在 乙酸酐 、 tin(ll) chloride 作用下， 以 甲醇 、 溶剂黄146 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 N⁴-(4-bromophenyl)quinazoline-4,6-diamine
  参考文献：
  名称：

  表皮生长因子受体激酶和NF-κB活性的第一个双特异性抑制剂作为新型抗癌药。

  摘要：

  NF-κB转录因子的激活是用EGFR激酶抑制剂治疗后诱导的主要适应性反应，导致在非小细胞肺癌和其他肿瘤类型中出现耐药性。为了抑制这种存活机制，我们开发了新的硫脲喹唑啉衍生物，它们既是EGFR激酶又是NF-κB活性的双重抑制剂。在NF-κB报告基因分析中确定的最佳命中化合物可导致化合物9b表现出对IC的NF-κB抑制力为0.3μM的细胞IC 50，同时保留了有效的EGFR激酶抑制作用（IC 50= 60 nM）。在体外和体内异种移植模型中，双重抑制剂均显示出比吉非替尼更高的抑制EGFR过表达肿瘤细胞系细胞生长的效力，但未观察到毒性迹象。对NF-κB抑制的分子机制的研究表明，双重抑制剂耗尽了细胞核中NF-κB复合物的转录共激活因子CREB结合蛋白。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.6b01774

文献信息

• Identification of 4-anilino-6-aminoquinazoline derivatives as potential MERS-CoV inhibitors
  作者：Jun Young Lee、Young Sup Shin、Jihye Lee、Sunoh Kwon、Young-hee Jin、Min Seong Jang、Seungtaek Kim、Jong Hwan Song、Hyoung Rae Kim、Chul Min Park

  DOI：10.1016/j.bmcl.2020.127472

  日期：2020.10

  New therapies for treating coronaviruses are urgently needed. A series of 4-anilino-6-aminoquinazoline derivatives were synthesized and evaluated to show high anti-MERS-CoV activities. N4-(3-Chloro-4-fluorophenyl)-N6-(3-methoxybenzyl)quinazoline-4,6-diamine (1) has been identified in a random screen as a hit compound for inhibiting MERS-CoV infection. Throughout optimization process, compound 20 was

  迫切需要治疗冠状病毒的新疗法。合成并评估了一系列 4-苯胺基-6-氨基喹唑啉衍生物，显示出高抗 MERS-CoV 活性。N 4 -(3-氯-4-氟苯基)- N 6 -(3-甲氧基苄基)喹唑啉-4,6-二胺 ( 1 ) 已在随机筛选中被鉴定为抑制 MERS-CoV 感染的热门化合物。在整个优化过程中，发现化合物20表现出高抑制作用（IC 50 = 0.157 μM，SI = 25），无细胞毒性，体内PK 特性适中。
• Discovery of 4,6-substituted-(diaphenylamino)quinazolines as potent c-Src inhibitors
  作者：Jing-Ran Li、Dong-Dong Li、Fei Fang、Qian-Ru Du、Lin Lin、Jian Sun、Yong Qian、Hai-Liang Zhu

  DOI：10.1039/c3ob41161c

  日期：——

  A series of 4,6-substituted-(diaphenylamino)quinazolines as c-Src inhibitors have been prepared and their biological activity has also been evaluated. All the compounds displayed potential antiproliferation activities, with IC50 values ranging from 3.42 μM to 118.81 μM in five human tumor cell lines. Particularly, compound 15 exhibited higher cytotoxicity against the tested five tumor cell lines compared to the other small molecules. Generally, most of these compounds showed selectivity between the A549 cells and the other four cells, according to their corresponding IC50 values. The results obtained from the in vitro enzyme assay indicated compound 15 has remarkable inhibitory activity against c-Src kinase with an IC50 value of 27.3 nM, which is comparable to the control compounds. Furthermore, molecular docking and QSAR study by means of DS 3.5 (Discovery Studio 3.5, Accelrys, Co. Ltd) explored the binding modes and the structure and activity relationship (SAR) of these derivatives.

  一系列4,6-取代的(二苯胺基)喹唑啉作为c-Src抑制剂已被制备，并且它们的生物活性也得到了评估。所有化合物都显示出潜在的抗增殖活性，在五种人肿瘤细胞系中的IC50值范围从3.42 μM到118.81 μM。特别是化合物15对测试的五种肿瘤细胞系表现出比其他小分子更高的细胞毒性。通常，根据它们相应的IC50值，这些化合物中的大多数在A549细胞和其他四种细胞之间显示出选择性。从体外酶 assay 获得的结果表明，化合物15对c-Src激酶具有显著的抑制活性，IC50值为27.3 nM，可与对照化合物相媲美。此外，通过DS 3.5 (Discovery Studio 3.5, Accelrys, Co. Ltd)进行的分子对接和QSAR研究探索了这些衍生物的结合模式和结构与活性关系(SAR)。
• First Bispecific Inhibitors of the Epidermal Growth Factor Receptor Kinase and the NF-κB Activity As Novel Anticancer Agents
  作者：Mostafa M. Hamed、Sarah S. Darwish、Jennifer Herrmann、Ashraf H. Abadi、Matthias Engel

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.6b01774

  日期：2017.4.13

  0.3 μM while retaining a potent EGFR kinase inhibition (IC50 = 60 nM). The dual inhibitors showed a higher potency than gefitinib to inhibit cell growth of EGFR-overexpressing tumor cell lines in vitro and in a xenograft model in vivo, while no signs of toxicity were observed. An investigation of the molecular mechanism of NF-κB suppression revealed that the dual inhibitors depleted the transcriptional

  NF-κB转录因子的激活是用EGFR激酶抑制剂治疗后诱导的主要适应性反应，导致在非小细胞肺癌和其他肿瘤类型中出现耐药性。为了抑制这种存活机制，我们开发了新的硫脲喹唑啉衍生物，它们既是EGFR激酶又是NF-κB活性的双重抑制剂。在NF-κB报告基因分析中确定的最佳命中化合物可导致化合物9b表现出对IC的NF-κB抑制力为0.3μM的细胞IC 50，同时保留了有效的EGFR激酶抑制作用（IC 50= 60 nM）。在体外和体内异种移植模型中，双重抑制剂均显示出比吉非替尼更高的抑制EGFR过表达肿瘤细胞系细胞生长的效力，但未观察到毒性迹象。对NF-κB抑制的分子机制的研究表明，双重抑制剂耗尽了细胞核中NF-κB复合物的转录共激活因子CREB结合蛋白。
• Discovery of Potent EGFR Inhibitors With 6-Arylureido-4-anilinoquinazoline Derivatives
  作者：Meng Li、Na Xue、Xingang Liu、Qiaoyun Wang、Hongyi Yan、Yifan Liu、Lei Wang、Xiaowei Shi、Deying Cao、Kai Zhang、Yang Zhang

  DOI：10.3389/fphar.2021.647591

  日期：——

  According to the classical pharmacophore fusion strategy, a series of 6-arylureido-4-anilinoquinazoline derivatives (Compounds 7a–t) were designed, synthesized, and biologically evaluated by the standard CCK-8 method and enzyme inhibition assay. Among the title compounds, Compounds 7a, 7c, 7d, 7f, 7i, 7o, 7p, and 7q exhibited promising anti-proliferative bioactivities, especially Compound 7i, which had excellent antitumor activity against the A549, HT-29, and MCF-7 cell lines (IC₅₀ = 2.25, 1.72, and 2.81 μM, respectively) compared with gefitinib, erlotinib, and sorafenib. In addition, the enzyme activity inhibition assay indicated that the synthesized compounds had sub-micromolar inhibitory levels (IC₅₀, 11.66–867.1 nM), which was consistent with the results of the tumor cell line growth inhibition tests. By comparing the binding mechanisms of Compound 7i (17.32 nM), gefitinib (25.42 nM), and erlotinib (33.25 nM) to the EGFR, it was found that Compound 7i could extend into the effective region with a similar action conformation to that of gefitinib and interact with residues L85, D86, and R127, increasing the binding affinity of Compound 7i to the EGFR. Based on the molecular hybridization strategy, 14 compounds with EGFR inhibitory activity were designed and synthesized, and the action mechanism was explored through computational approaches, providing valuable clues for the research of antitumor agents based on EGFR inhibitors.

  根据经典药效团融合策略，设计、合成并通过标准CCK-8方法和酶抑制活性评估了一系列6-芳基脲基-4-苯胺基喹唑啉衍生物（化合物7a–t）。在这些化合物中，化合物7a、7c、7d、7f、7i、7o、7p和7q展现出有希望的抗增殖生物活性，特别是化合物7i，对A549、HT-29和MCF-7细胞系表现出优秀的抗肿瘤活性（IC₅₀分别为2.25、1.72和2.81 μM），与吉非替尼、厄洛替尼和索拉非尼相比。此外，酶活性抑制实验显示，合成的化合物具有亚微摩尔水平的抑制活性（IC₅₀为11.66–867.1 nM），与肿瘤细胞系生长抑制实验结果一致。通过比较化合物7i（17.32 nM）、吉非替尼（25.42 nM）和厄洛替尼（33.25 nM）对EGFR的结合机制，发现化合物7i能够延伸到有效区域，与吉非替尼相似的作用构象相互作用于残基L85、D86和R127，增加化合物7i与EGFR的结合亲和力。基于分子杂交策略，设计并合成了14个具有EGFR抑制活性的化合物，并通过计算方法探索了作用机制，为基于EGFR抑制剂的抗肿瘤药物研究提供了宝贵线索。
• Novel irreversible inhibitors of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase and uses thereof for therapy and diagnosis
  申请人：Mishani Eyal

  公开号：US20060025430A1

  公开（公告）日：2006-02-02

  Novel epidermal growth factor receptor tyrosine kinase (EGFR-TK) irreversible inhibitors, pharmaceutical compositions including same and their use in the treatment of EGFR-TK related diseases or disorders are disclosed. Novel radiolabeled EGFR-TK irreversible inhibitors as their use as biomarkers for medicinal radioimaging such as Positron Emission Tomography (PET) and Single Photon Emission Computed Tomography (SPECT) and as radiopharmaceuticals for radiotherapy are further disclosed.

  本发明揭示了新型表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）不可逆抑制剂，包括其制药组合物以及它们在治疗EGFR-TK相关疾病或疾病中的用途。本发明还揭示了新型放射性标记的EGFR-TK不可逆抑制剂，以及它们作为药物放射成像的生物标志物，例如正电子发射断层扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT），以及作为放射性药物用于放射治疗。