TYK2 是近端膜结合
酪氨酸激酶 JAK 家族的成员,已成为治疗自身免疫性疾病的有吸引力的靶标。在此,我们报告了一流的强效亚型选择性 TYK2 降解剂的发现。通过将已知变构TYK2
抑制剂的TYK2
配体与作为E3连接酶
配体的VHL
配体通过不同长度的烷基接头缀合,我们快速鉴定了具有中等TYK2降解活性的TYK2降解剂5 。在 Jurkat 细胞检测中,Degrader 5诱导 TYK2 降解,而不影响亚型激酶(JAK1、JAK2 和 JAK3)的蛋白质
水平。此外,修饰降解剂5的 TYK2
配体部分产生了更有效的 TYK2 降解剂37 ,并保留了对 JAK 的选择性。我们的亚型选择性 TYK2 降解剂是研究 TYK2 降解
生物学的有价值的
化学探针。