methyl N-(5-bromo-3-hydroxypicolinoyl)glycine | 1646614-90-5

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl N-(5-bromo-3-hydroxypicolinoyl)glycine
• 英文别名: (3-benzyloxy-5-bromopyridine-2-formyl)glycine methyl ester；methyl (3-(benzyloxy)-5-bromopicolinoyl)glycinate；Glycine, N-[[5-bromo-3-(phenylmethoxy)-2-pyridinyl]carbonyl]-, methyl ester；methyl 2-[(5-bromo-3-phenylmethoxypyridine-2-carbonyl)amino]acetate
• CAS: 1646614-90-5
• 化学式: C₁₆H₁₅BrN₂O₄
• 分子量: 379.21
• InChiKey: OENKXVCKRIHQMP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.33
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  77.52
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  5.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl N-(5-bromo-3-hydroxypicolinoyl)glycine 在 bis-triphenylphosphine-palladium(II) chloride 、 copper(l) iodide 、 三氟化硼乙醚 、 四丁基氟化铵 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 10.02h， 生成 methyl (5-(1-(2-(4-chlorophenoxy) ethyl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-3-hydroxypicolinoyl) glycinate
  参考文献：
  名称：

  可光活化的脯氨酰羟化酶2抑制剂，用于稳定光诱导的缺氧诱导因子。

  摘要：

  HIF脯氨酰羟化酶2（PHD2）抑制剂代表了一种治疗HIF相关疾病的新方法。这项研究报告了可光去除保护基团在PHD2的可光激活抑制剂（7）中的首次应用。它允许通过光照射来控制PHD2的抑制活性，从而稳定HIF并促进靶基因的表达。光激活以稳定HIF通过向靶组织照射光为HIF相关疾病的组织特异性疗法提供了有希望的潜力。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00688
• 作为产物：
  描述：

  苯甲醇 在 sodium hydride 、 1-羟基苯并三唑 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 33.5h， 生成 methyl N-(5-bromo-3-hydroxypicolinoyl)glycine
  参考文献：
  名称：

  临床候选（5-（3-（4-氯苯氧基）prop-1-yn-1-基）-3-羟基吡啶啉基）甘氨酸的发现，一种口服生物可利用的脯氨酰羟化酶抑制剂治疗贫血。

  摘要：

  设计和发现了一系列新的脯氨酰羟化酶（PHD）的（5-炔基-3-羟基吡啶啉）甘氨酸抑制剂。这些化合物在基于荧光偏振的测定中显示出对PHD2的有效体外抑制活性。值得注意的是，口服给药17，与IC 50 64.2 nM的朝向PHD2的，被发现以稳定HIF-α，ELEVATE促红细胞生成素（EPO），和减轻贫血在顺铂诱导的贫血的小鼠模型以25毫克的口服剂量/公斤。大鼠和狗的研究表明17具有良好的药代动力学特性，口服生物利用度分别为55.7和54.0％，即使在这些动物中以200 mg / kg的高剂量使用时，也显示出极好的安全性。根据这些结果，17 目前正在I期贫血的临床试验中进行评估。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.0c01161

文献信息

• Click Chemistry-Based Discovery of [3-Hydroxy-5-(1<i>H</i>-1,2,3-triazol-4-yl)picolinoyl]glycines as Orally Active Hypoxia-Inducing Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors with Favorable Safety Profiles for the Treatment of Anemia
  作者：Yue Wu、Zhensheng Jiang、Zhihong Li、Jing Gu、Qidong You、Xiaojin Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b00549

  日期：2018.6.28

  As a gene associated with anemia, the erythropoiesis gene is physiologically expressed under hypoxia regulated by †hypoxia-inducing factor-α (HIF-α). Thus, stabilizing HIF-α is a potent strategy to stimulate the expression and secretion of erythropoiesis. In this study, we applied click chemistry to the discovery of HIF prolyl hydroxylase 2 (HIF-PHD2) inhibitors for the first time, and a series of

  作为与贫血相关的基因，红细胞生成基因在低氧诱导因子-α（HIF-α）调节的低氧下生理表达。因此，稳定HIF-α是刺激红细胞生成和表达的有效策略。在这项研究中，我们首次将点击化学应用于HIF脯氨酰羟化酶2（HIF-PHD2）抑制剂的发现，并且一系列三唑化合物在荧光偏振测定中显示出更好的抑制活性。特别值得注意的是口服活性HIF-PHD抑制剂15i（IC 50 = 62.23 nM），其活性几乎是III期药物FG-4592（IC 50）的十倍。= 591.4 nM）。此外，它可以将顺铂诱导的贫血小鼠的血红蛋白（120 g / L）上调至正常水平（160 g / L），而在体内未观察到明显的毒性。这些结果证实三唑化合物15i是治疗肾性贫血的有希望的候选者。
• METHOD FOR PREPARING ALKYNYL PYRIDINE PROLYL HYDROXYLASE INHIBITOR
  申请人：Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd.

  公开号：US20210206720A1

  公开（公告）日：2021-07-08

  Provided is a method for preparing an alkynyl pyridine prolyl hydroxylase inhibitor. In particular, the method involved uses 3-substituted-5-bromopyridine-2-carboxylic acid protected by different protection groups as raw materials, and by means of condensation, Sonogashira coupling and deprotection, the target compound is obtained. The process reaction conditions are simple, and have no harsh reaction conditions, strong operability, and stable amplification.

  提供了一种制备炔基吡啶脯氨酸羟化酶抑制剂的方法。具体而言，所涉及的方法使用3-取代-5-溴吡啶-2-羧酸经过不同保护基保护作为原料，并通过缩合、Sonogashira偶联和去保护的手段得到目标化合物。该过程反应条件简单，没有严苛的反应条件，操作性强，且稳定可放大。
• 5-杂环取代吡啶-2-甲酰甘氨酸化合物、其制法和医药用途
  申请人：中国药科大学

  公开号：CN109879804B

  公开（公告）日：2022-06-17

  本发明涉及药物化学领域。具体涉及一类5‑杂环取代吡啶‑2‑甲酰甘氨酸化合物(I)以及含有这类化合物的药物组合物、其制备方法，药效学试验证明，本发明的化合物具有脯氨酰羟化酶抑制剂功效，可用于治疗贫血症、缺血性等疾病。
• Tetrahydropyridin-4-ylpicolinoylglycines as novel and orally active prolyl hydroxylase 2 (PHD2) inhibitors for the treatment of renal anemia
  作者：Kaijun Su、Zhihong Li、Linjian Zhang、Shaocong Fang、Mingxuan Mao、Zhuoli Sun、Xiaojin Zhang

  DOI：10.1016/j.ejmech.2022.114479

  日期：2022.8

  Prolyl hydroxylase 2 (PHD2) is a key regulatory enzyme responsible for the degradation of hypoxia-inducible factor-α (HIF-α). Pharmacological inhibition of PHD2 stabilizes HIF-α and induces the production of endogenous erythropoietin (EPO), which is regarded as a promising strategy for the treatment of renal anemia. To date, a series of PHD2 inhibitors have been approved or advanced into clinical studies

  脯氨酰羟化酶 2 (PHD2) 是负责降解缺氧诱导因子-α (HIF-α) 的关键调节酶。PHD2的药理学抑制可稳定HIF-α并诱导内源性促红细胞生成素（EPO）的产生，这被认为是治疗肾性贫血的有前途的策略。迄今为止，一系列PHD2抑制剂已获得批准或进入临床研究。在本研究中，我们利用支架跳跃策略开发了一种新型 PHD2 抑制剂，其具有四氢吡啶-4-基吡啶甲酰甘氨酸支架。其中，化合物25对PHD2表现出有效的抑制作用，IC 50为6.55 ± 0.41 nM。此外，化合物25上调 C57BL/6 小鼠的网织红细胞。亚急性毒理学试验表明25在体内无明显毒性。总体而言，化合物25是治疗肾性贫血的有希望的候选者。
• Preferred Conformation-Guided Discovery of Potent and Orally Active HIF Prolyl Hydroxylase 2 Inhibitors for the Treatment of Anemia
  作者：Yue Wu、Linjian Zhang、Zhuoli Sun、Xusheng Qiu、Yafen Chen、Kaijun Su、Le Yang、Zhongqiu Du、Ying Dong、Fulai Yang、Xiang Li、Xiaojin Zhang

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.3c00231

  日期：2023.7.13

  In this work, we discovered a novel series of prolyl hydroxylase 2 (PHD2) inhibitors with improved metabolic properties based on a preferred conformation-guided drug design strategy. Piperidinyl-containing linkers with preferred metabolic stability were designed to match the dihedral angle of the desired docking conformation in the PHD2 binding site with the lowest energy conformation. Based on the

  在这项工作中，我们基于优选的构象引导药物设计策略，发现了一系列新型脯氨酰羟化酶 2 (PHD2) 抑制剂，这些抑制剂具有改善的代谢特性。具有优选代谢稳定性的含哌啶基接头被设计为与具有最低能量构象的 PHD2 结合位点中所需对接构象的二面角相匹配。基于含哌啶基的连接体，获得了一系列具有高PHD2亲和力和良好成药性的PHD2抑制剂。值得注意的是，化合物22对 PHD2的 IC 50为 22.53 nM，显着稳定缺氧诱导因子 α (HIF-α) 并上调促红细胞生成素 (EPO) 的表达。此外，口服22体内剂量依赖性刺激红细胞生成。初步临床前研究表明，22具有良好的药代动力学特性和出色的安全性，即使在有效剂量的 10 倍（200 mg/kg）下也是如此。总而言之，这些结果表明22是贫血治疗的有希望的候选者。