4-chloro-6-methoxy-1H-pyrimido[4,5-b]indole | 171179-91-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-chloro-6-methoxy-1H-pyrimido[4,5-b]indole
• 英文别名: 1H-Pyrimido[4,5-b]indole, 4-chloro-6-methoxy-；4-chloro-6-methoxy-9H-pyrimido[4,5-b]indole
• CAS: 171179-91-2
• 化学式: C₁₁H₈ClN₃O
• 分子量: 233.657
• InChiKey: OAJLTHYMNFEYCJ-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.9
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.09
• 拓扑面积：
  50.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-chloro-6-methoxy-1H-pyrimido[4,5-b]indole 在 吡啶 、 氨 、 sodium hydride 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 16.17h， 生成 4-(N,N-dimethylaminomethylidene)amino-6-methoxy-9-(2'-deoxy-5'-O-(4,4'-dimethoxytrityl)-β-D-erythro-pentofuranosyl)-9H-pyrido[4,5-b]indole
  参考文献：
  名称：

  具有极高空穴传输能力的DNA线的合理设计

  摘要：

  DNA 是一种很有前途的导电生物聚合物。然而，要实现真正的 DNA 线，还需要解决一些问题。这些包括空穴传输效率低和空穴传输过程中可能发生的严重氧化损伤。我们已经展示了一种用于设计 DNA 线的协议，该协议可以有效地介导空穴传输，在通过 DNA 双链的空穴传输过程中不会受到氧化的不利影响。我们通过结合设计的核碱基苯并脱氮杂腺嘌呤衍生物合成了一种稳定有效的 DNA 线，它们具有较低的氧化电位和较宽的堆积面积，但在空穴传输过程中不会分解。

  DOI：

  10.1021/ja0294008
• 作为产物：
  描述：

  1,9-dihydro-6-methoxy-4H-pyrimido[4,5-b]indol-4-one 在 三氯氧磷 作用下， 反应 6.0h， 生成 4-chloro-6-methoxy-1H-pyrimido[4,5-b]indole
  参考文献：
  名称：

  酪氨酸激酶抑制剂。16.作为表皮生长因子受体酪氨酸激酶的有效抑制剂的6,5,6-三环苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶和嘧啶并[5,4-b-]和-[4,5-b]吲哚。

  摘要：

  据报道，基本的苯胺基嘧啶药效基团的几种精制方法是表皮生长因子受体（EGFr）酪氨酸激酶的有效和选择性抑制剂。本文报道了一系列抑制剂，其中一些6,5-双环杂芳族系统通过其C-2和C-3位置与该苯胺嘧啶药效团融合。尽管产生的三轮车并未产生某些（5/6），6,6-双环系统的巨大效能，但最好的三轮车的EGFr TK的IC（50）约为1 nM。对吲哚并嘧啶中4-位侧链的研究证实，间溴苯胺是效力的最佳取代基。

  DOI：

  10.1021/jm9903949

文献信息

• Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the
  申请人：Warner-Lambert Company

  公开号：US05679683A1

  公开（公告）日：1997-10-21

  Novel 4-substituted amino benzothieno\x9b3,2-d!pyrimidine and 4-substituted amino\x9b2,3-d!pyrimidine inhibitors of epidermal growth factor receptor family of tyrosine kinases are described, as well as pharmaceutical compositions of the same, which are useful in treating proliferative diseases such as cancer, synovial pannus invasion in arthritis, psoriasis, vascular restenosis and angiogenesis and additionally useful in the treatment of pancreatitis and kidney disease as well as a contraceptive agent.

  描述了一种新型的4-取代氨基苯并噻吩\9b3,2-d!嘧啶和4-取代氨基\9b2,3-d!嘧啶表皮生长因子受体家族的酪氨酸激酶抑制剂，以及相应的药物组合物，用于治疗增殖性疾病，如癌症、关节炎中的滑膜潘纳斯侵袭、牛皮癣、血管再狭窄和血管生成，此外还可用于胰腺炎和肾病的治疗，以及避孕剂。
• Discovery and Evaluation of Enantiopure 9H-pyrimido[4,5-b]indoles as Nanomolar GSK-3β Inhibitors with Improved Metabolic Stability
  作者：Stanislav Andreev、Tatu Pantsar、Ahmed El-Gokha、Francesco Ansideri、Mark Kudolo、Débora Bublitz Anton、Giulia Sita、Jenny Romasco、Christian Geibel、Michael Lämmerhofer、Márcia Ines Goettert、Andrea Tarozzi、Stefan A. Laufer、Pierre Koch

  DOI：10.3390/ijms21217823

  日期：——

  Glycogen synthase kinase-3β (GSK-3β) is a potential target in the field of Alzheimer’s disease drug discovery. We recently reported a new class of 9H-pyrimido[4,5-b]indole-based GSK-3β inhibitors, of which 3-(3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)propanenitrile (1) demonstrated promising inhibitory potency. However, this compound underwent rapid degradation by human liver microsomes. Starting from 1, we prepared a series of amide-based derivatives and studied their structure–activity relationships against GSK-3β supported by 1 µs molecular dynamics simulations. The biological potency of this series was substantially enhanced by identifying the eutomer configuration at the stereocenter. Moreover, the introduction of an amide bond proved to be an effective strategy to eliminate the metabolic hotspot. The most potent compounds, (R)-3-(3-((7-chloro-9H-pyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)-3-oxopropanenitrile ((R)-2) and (R)-1-(3-((7-bromo-9Hpyrimido[4,5-b]indol-4-yl)(methyl)amino)piperidin-1-yl)propan-1-one ((R)-28), exhibited IC50 values of 480 nM and 360 nM, respectively, and displayed improved metabolic stability. Their favorable biological profile is complemented by minimal cytotoxicity and neuroprotective properties.

  糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是阿尔茨海默病药物发现领域的潜在靶点。我们最近报道了一类新的基于9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚的GSK-3β抑制剂，其中3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙腈（1）展现出有希望的抑制效能。然而，这种化合物在人类肝微粒体中迅速降解。从1开始，我们制备了一系列基于酰胺的衍生物，并通过1微秒分子动力学模拟研究了它们与GSK-3β的结构活性关系。通过确定立体中心处的优势构型，这一系列的生物效能得到了显著增强。此外，引入酰胺键被证明是消除代谢热点的有效策略。最有效的化合物，（R）-3-(3-((7-氯-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈（（R）-2）和（R）-1-(3-((7-溴-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)丙酮（（R）-28），分别展现出480 nM和360 nM的IC50值，并表现出改善的代谢稳定性。它们有利的生物特性得到了最低的细胞毒性和神经保护性质的补充。
• Rational Design of a DNA Wire Possessing an Extremely High Hole Transport Ability
  作者：Akimitsu Okamoto、Kazuo Tanaka、Isao Saito

  DOI：10.1021/ja0294008

  日期：2003.4.1

  efficiency of hole transport and the serious oxidative damage that can occur during hole transport. We have demonstrated a protocol for the design of a DNA wire that can effectively mediate hole transport that is not adversely affected by oxidation during hole transport through the DNA duplex. We have synthesized a stable and effective DNA wire by incorporating a designer nucleobase, benzodeazaadenine

  DNA 是一种很有前途的导电生物聚合物。然而，要实现真正的 DNA 线，还需要解决一些问题。这些包括空穴传输效率低和空穴传输过程中可能发生的严重氧化损伤。我们已经展示了一种用于设计 DNA 线的协议，该协议可以有效地介导空穴传输，在通过 DNA 双链的空穴传输过程中不会受到氧化的不利影响。我们通过结合设计的核碱基苯并脱氮杂腺嘌呤衍生物合成了一种稳定有效的 DNA 线，它们具有较低的氧化电位和较宽的堆积面积，但在空穴传输过程中不会分解。
• Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
  申请人：Warner Lambert Company

  公开号：US06596726B1

  公开（公告）日：2003-07-22

  Described are compounds of the following formula and a method of inhibiting epidermal growth factor by treating, with an effective inhibiting amount, a mammal, in need thereof, a compound of the formula: wherein the formula terms are described in the specification and wherein the members in the aforementioned structure are defined in the specification.

  本文描述了以下公式的化合物以及通过使用有效的抑制量处理需要该化合物的哺乳动物来抑制表皮生长因子的方法：其中公式术语在说明书中描述，上述结构中的成员在说明书中定义。
• TRICYCLIC COMPOUNDS CAPABLE OF INHIBITING TYROSINE KINASES OF THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR FAMILY
  申请人：WARNER-LAMBERT COMPANY

  公开号：EP0741711A1

  公开（公告）日：1996-11-13