2,2-dimethyl-5-(o-tolyloxy)pentanoic acid | 1225796-29-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 英文名称: 2,2-dimethyl-5-(o-tolyloxy)pentanoic acid
• 英文别名: o-Me gemfibrozil；2,2-Dimethyl-5-(2-methylphenoxy)pentanoic acid
• CAS: 1225796-29-1
• 化学式: C₁₄H₂₀O₃
• 分子量: 236.311
• InChiKey: UFPPKTZEQDLOIF-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  46.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯 在 potassium carbonate 、 sodium iodide 、 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 95.0h， 生成 2,2-dimethyl-5-(o-tolyloxy)pentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  吉非罗齐衍生物作为可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂——结构-活性研究

  摘要：

  先前的研究表明，抗高血脂药物吉非贝齐可作为 NO 受体可溶性鸟苷酸环化酶的 NO 和血红素非依赖性激活剂。合成了一系列新的吉非罗齐衍生物并评估了 sGC 的活化作用。构效关系研究确定了吉非罗齐支架中不利于 sGC 激活的位置以及可修正以优化修饰的位置。与吉非贝齐相比，化合物7c和15b是纯化 sGC 的 cGMP 形成活性的更有效激活剂，并且表现出预收缩的小鼠胸主动脉环的增强松弛。这些研究建立了进一步改进基于吉非贝齐支架的 sGC 激活剂所需的总体框架。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2021.113729

文献信息

• Studies to Further Investigate the Inhibition of Human Liver Microsomal CYP2C8 by the Acyl-β-Glucuronide of Gemfibrozil
  作者：S. M. Jenkins、T. Zvyaga、S. R. Johnson、J. Hurley、A. Wagner、R. Burrell、W. Turley、J. E. Leet、T. Philip、A. D. Rodrigues

  DOI：10.1124/dmd.111.041947

  日期：2011.12

  In previous studies, gemfibrozil acyl-β-glucuronide, but not gemfibrozil, was found to be a mechanism-based inhibitor of cytochrome P450 2C8. To better understand whether this inhibition is specific for gemfibrozil acyl-β-glucuronide or whether other glucuronide conjugates are potential substrates for inhibition of this enzyme, we evaluated several pharmaceutical compounds (as their acyl glucuronides) as direct-acting and metabolism-dependent inhibitors of CYP2C8 in human liver microsomes. Of 11 compounds that were evaluated as their acyl glucuronide conjugates, only gemfibrozil acyl-β-glucuronide exhibited mechanism-based inhibition, indicating that CYP2C8 mechanism-based inhibition is very specific to certain glucuronide conjugates. Structural analogs of gemfibrozil were synthesized, and their glucuronide conjugates were prepared to further examine the mechanism of inhibition. When the aromatic methyl groups on the gemfibrozil moiety were substituted with trifluoromethyls, the resulting glucuronide conjugate was a weaker inhibitor of CYP2C8 and mechanism-based inhibition was abolished. However, the glucuronide conjugates of monomethyl gemfibrozil analogs were mechanism-based inhibitors of CYP2C8, although not as potent as gemfibrozil acyl-β-glucuronide itself. The ortho -monomethyl analog was a more potent inhibitor than the meta -monomethyl analog, indicating that CYP2C8 favors the ortho position for oxidation and potential inhibition. Molecular modeling of gemfibrozil acyl-β-glucuronide in the CYP2C8 active site is consistent with the ortho -methyl position being the favored site of covalent attachment to the heme. Moreover, hydrogen bonding to four residues (Ser100, Ser103, Gln214, and Asn217) is implicated.

  在以前的研究中，发现吉非罗齐酰基-β-葡萄糖醛酸苷，而不是吉非罗齐，是细胞色素 P450 2C8 的一种基于机制的抑制剂。为了更好地了解这种抑制作用是否是对吉非罗齐酰基-β-葡萄糖醛酸的特异性抑制，或者其他葡萄糖醛酸结合物是否是抑制这种酶的潜在底物，我们评估了几种药物化合物（作为其酰基葡萄糖醛酸）作为 CYP2C8 在人肝微粒体中的直接作用和代谢依赖性抑制剂。在以酰基葡萄糖醛酸苷共轭物形式进行评估的 11 种化合物中，只有吉非罗齐酰基-β-葡萄糖醛酸苷表现出基于机理的抑制作用，这表明基于机理的 CYP2C8 抑制作用对某些葡萄糖醛酸苷共轭物具有很强的特异性。为了进一步研究吉非罗齐的抑制机制，我们合成了吉非罗齐的结构类似物，并制备了它们的葡萄糖醛酸苷共轭物。当吉非罗齐分子上的芳香甲基被三氟甲基取代时，得到的葡萄糖醛酸苷共轭物对 CYP2C8 的抑制作用较弱，基于机制的抑制作用被取消。然而，单甲基吉非罗齐类似物的葡萄糖醛酸苷结合物是基于机制的 CYP2C8 抑制剂，尽管其效力不如吉非罗齐酰基-β-葡萄糖醛酸苷本身。正-单甲基类似物是比偏-单甲基类似物更有效的抑制剂，这表明 CYP2C8 更倾向于正位氧化和潜在抑制。吉非罗齐酰基-β-葡萄糖醛酸在 CYP2C8 活性位点的分子模型与正-甲基位点是与血红素共价连接的有利位点相一致。此外，与四个残基（Ser100、Ser103、Gln214 和 Asn217）的氢键也有关联。