(3R,4S)-3-acetoxy-4-(3-hydroxymethyl)phenyl-azetidin-2-one | 1431704-52-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: (3R,4S)-3-acetoxy-4-(3-hydroxymethyl)phenyl-azetidin-2-one
• 英文别名: [(2S,3R)-2-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-4-oxoazetidin-3-yl] acetate
• CAS: 1431704-52-7
• 化学式: C₁₂H₁₃NO₄
• 分子量: 235.24
• InChiKey: WMXAPLKJCXYUPK-WDEREUQCSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.1
• 重原子数：
  17
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  75.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-3-acetoxy-4-(3-hydroxymethyl)phenyl-azetidin-2-one 在 四氢吡咯 、 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢氟酸 、 三乙胺 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 51.42h， 生成 10-acetoxy-3'-debenzoyl-3'-[(3-hydroxymethyl)phenyl]docetaxel
  参考文献：
  名称：

  A structure-based design of new C2- and C13-substituted taxanes: tubulin binding affinities and extended quantitative structure–activity relationships using comparative binding energy (COMBINE) analysis

  摘要：

  我们合成了在巴卡丁核心的 C2 和 C13 位置进行修饰的十种新型紫杉醇，并通过实验测定了它们与哺乳动物微管蛋白的结合亲和力。设计策略的指导原则是：(i) 计算δ-微管蛋白的类固醇结合位点内碳、氮和氧探针的相互作用能量图；(ii) 前瞻性地使用基于结构的 QSAR（COMBINE）模型，该模型来自早期由 47 种同源类固醇组成的系列。事实证明，其中一种新化合物（CTX63）与微管蛋白的结合亲和力高于多西他赛，更新后的 COMBINE 模型为所研究的 57 种化合物中的 54 种提供了实验结合自由能与一组基于加权残基的配体与受体相互作用能之间的良好相关性。原始训练系列中的其余三个异常值的共同点是对结合自由能有很大的不利熵贡献，我们将其归因于紫杉烷在水溶液中的预组织构象不同于与管蛋白结合的构象。在显式水溶液中进行的溶液核磁共振实验和分子动力学模拟为这一提议提供了支持。我们的研究结果进一步揭示了这一类重要抗肿瘤药物与小管蛋白结合亲和力的决定因素，并为进一步合理调整结构铺平了道路。

  DOI：

  10.1039/c3ob40407b
• 作为产物：
  描述：

  4-methoxy-N-(3-(((2-methoxyethoxy)methoxy)methyl)benzylidene)aniline 在 ammonium cerium (IV) nitrate 、 lipase from pig liver 、 水 、 4-甲基苯磺酸吡啶 、 三乙胺 作用下， 以 aq. phosphate buffer 、 乙醚 、 二氯甲烷 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 25.42h， 生成 (3R,4S)-3-acetoxy-4-(3-hydroxymethyl)phenyl-azetidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  A structure-based design of new C2- and C13-substituted taxanes: tubulin binding affinities and extended quantitative structure–activity relationships using comparative binding energy (COMBINE) analysis

  摘要：

  我们合成了在巴卡丁核心的 C2 和 C13 位置进行修饰的十种新型紫杉醇，并通过实验测定了它们与哺乳动物微管蛋白的结合亲和力。设计策略的指导原则是：(i) 计算δ-微管蛋白的类固醇结合位点内碳、氮和氧探针的相互作用能量图；(ii) 前瞻性地使用基于结构的 QSAR（COMBINE）模型，该模型来自早期由 47 种同源类固醇组成的系列。事实证明，其中一种新化合物（CTX63）与微管蛋白的结合亲和力高于多西他赛，更新后的 COMBINE 模型为所研究的 57 种化合物中的 54 种提供了实验结合自由能与一组基于加权残基的配体与受体相互作用能之间的良好相关性。原始训练系列中的其余三个异常值的共同点是对结合自由能有很大的不利熵贡献，我们将其归因于紫杉烷在水溶液中的预组织构象不同于与管蛋白结合的构象。在显式水溶液中进行的溶液核磁共振实验和分子动力学模拟为这一提议提供了支持。我们的研究结果进一步揭示了这一类重要抗肿瘤药物与小管蛋白结合亲和力的决定因素，并为进一步合理调整结构铺平了道路。

  DOI：

  10.1039/c3ob40407b

文献信息

• A Series of Enthalpically Optimized Docetaxel Analogues Exhibiting Enhanced Antitumor Activity and Water Solubility
  作者：Yun-Tao Ma、Yanting Yang、Pei Cai、De-Yang Sun、Pedro A. Sánchez-Murcia、Xiao-Ying Zhang、Wen-Qiang Jia、Lei Lei、Mengqi Guo、Federico Gago、Hongbo Wang、Wei-Shuo Fang

  DOI：10.1021/acs.jnatprod.7b00857

  日期：2018.3.23

  A dual-purpose strategy aimed at enhancing the binding affinity for microtubules and improving the water solubility of docetaxel led to the design and synthesis of a series of C-2- and C-3'-modified analogues. Both aims were realized when the C-3' phenyl group present in docetaxel was replaced with a propargyl alcohol. The resulting compound, 3f, was able to overcome drug resistance in cultured P-gp-overexpressing tumor cells and showed greater activity than docetaxel against drug-resistant A2780/AD ovarian cancer xenografts in mice. In addition, the considerably lower hydrophobicity of 3f relative to both docetaxel and paclitaxel led to better aqueous solubility. A molecular model of tubulin-bound 3f revealed novel hydrogen-bonding interactions between the propargyl alcohol and the polar environment provided by the side chains of Ser236, Glu27, and Arg320.
• A structure-based design of new C2- and C13-substituted taxanes: tubulin binding affinities and extended quantitative structure–activity relationships using comparative binding energy (COMBINE) analysis
  作者：Claire Coderch、Yong Tang、Javier Klett、Shu-En Zhang、Yun-Tao Ma、Wang Shaorong、Ruth Matesanz、Benet Pera、Angeles Canales、Jesús Jiménez-Barbero、Antonio Morreale、J. Fernando Díaz、Wei-Shuo Fang、Federico Gago

  DOI：10.1039/c3ob40407b

  日期：——

  Ten novel taxanes bearing modifications at the C2 and C13 positions of the baccatin core have been synthesized and their binding affinities for mammalian tubulin have been experimentally measured. The design strategy was guided by (i) calculation of interaction energy maps with carbon, nitrogen and oxygen probes within the taxane-binding site of β-tubulin, and (ii) the prospective use of a structure-based QSAR (COMBINE) model derived from an earlier series comprising 47 congeneric taxanes. The tubulin-binding affinity displayed by one of the new compounds (CTX63) proved to be higher than that of docetaxel, and an updated COMBINE model provided a good correlation between the experimental binding free energies and a set of weighted residue-based ligand–receptor interaction energies for 54 out of the 57 compounds studied. The remaining three outliers from the original training series have in common a large unfavourable entropic contribution to the binding free energy that we attribute to taxane preorganization in aqueous solution in a conformation different from that compatible with tubulin binding. Support for this proposal was obtained from solution NMR experiments and molecular dynamics simulations in explicit water. Our results shed additional light on the determinants of tubulin-binding affinity for this important class of antitumour agents and pave the way for further rational structural modifications.

  我们合成了在巴卡丁核心的 C2 和 C13 位置进行修饰的十种新型紫杉醇，并通过实验测定了它们与哺乳动物微管蛋白的结合亲和力。设计策略的指导原则是：(i) 计算δ-微管蛋白的类固醇结合位点内碳、氮和氧探针的相互作用能量图；(ii) 前瞻性地使用基于结构的 QSAR（COMBINE）模型，该模型来自早期由 47 种同源类固醇组成的系列。事实证明，其中一种新化合物（CTX63）与微管蛋白的结合亲和力高于多西他赛，更新后的 COMBINE 模型为所研究的 57 种化合物中的 54 种提供了实验结合自由能与一组基于加权残基的配体与受体相互作用能之间的良好相关性。原始训练系列中的其余三个异常值的共同点是对结合自由能有很大的不利熵贡献，我们将其归因于紫杉烷在水溶液中的预组织构象不同于与管蛋白结合的构象。在显式水溶液中进行的溶液核磁共振实验和分子动力学模拟为这一提议提供了支持。我们的研究结果进一步揭示了这一类重要抗肿瘤药物与小管蛋白结合亲和力的决定因素，并为进一步合理调整结构铺平了道路。