tert-butyl ((4aR,7aR)-7a-(4-(3-cyano-4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)-3-methyl-4-oxohexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(3H)-ylidene)carbamate | 1400771-79-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: tert-butyl ((4aR,7aR)-7a-(4-(3-cyano-4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)-3-methyl-4-oxohexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(3H)-ylidene)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(4aR,7aR)-7a-[4-(3-cyano-4-fluorophenyl)thiophen-2-yl]-3-methyl-4-oxo-4a,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2-yl]carbamate
• CAS: 1400771-79-0
• 化学式: C₂₃H₂₄FN₅O₃S
• 分子量: 469.54
• InChiKey: FTXUAEJRADELER-HJPURHCSSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.2
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  135
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl ((4aR,7aR)-7a-(4-(3-cyano-4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)-3-methyl-4-oxohexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(3H)-ylidene)carbamate 在 copper diacetate 、 三乙胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 48.0h， 生成 3-[5-[(4aR,7aR)-2-amino-3-methyl-4-oxo-6-(3-propan-2-yloxyphenyl)-5,7-dihydro-4aH-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-7a-yl]thiophen-3-yl]benzonitrile
  参考文献：
  名称：

  设计和验证双环氨基嘧啶酮作为β淀粉样酶1（BACE1）抑制剂：构象约束，以有利于生物活性构象。

  摘要：

  根据我们的观察，亚氨基嘧啶酮7的联芳基取代基由于必须处于假轴构象以占据BACE1的连续S1-S3亚位点，我们设计了一种新颖的稠合双环亚氨基嘧啶酮支架，旨在促进这种生物活性构象。在新的受限环中战略性地引入氮原子使我们能够在S2'结合口袋周围发展SAR，并最终导致BACE1的纳摩尔浓度低的类似物。尤其是，通过从两个接近S2'的区域置换两个保守的水分子，优化了素侧取代基导致了效能的重大提高。进一步优化此稠合吡咯烷系列药物的药代动力学特性，并轻松获得大鼠药效学模型，从而鉴定出化合物43，这是一种口服活性脑渗透抑制剂，以剂量依赖的方式降低大鼠血浆，CSF和皮质中的Aβ40。

  DOI：

  10.1021/jm301039c
• 作为产物：
  描述：

  1-Benzyl-3-(4-bromothiophen-2-yl)pyrrolidine-3,4-dicarboxylic acid 在 盐酸 、 dichloro[1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloromethane 、 1-氯乙基氯甲酸酯 、 叠氮磷酸二苯酯 、 四丁基氟化铵 、 乙酸酐 、 potassium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 异丙醇 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 甲苯 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 88.0h， 生成 tert-butyl ((4aR,7aR)-7a-(4-(3-cyano-4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)-3-methyl-4-oxohexahydro-1H-pyrrolo[3,4-d]pyrimidin-2(3H)-ylidene)carbamate
  参考文献：
  名称：

  设计和验证双环氨基嘧啶酮作为β淀粉样酶1（BACE1）抑制剂：构象约束，以有利于生物活性构象。

  摘要：

  根据我们的观察，亚氨基嘧啶酮7的联芳基取代基由于必须处于假轴构象以占据BACE1的连续S1-S3亚位点，我们设计了一种新颖的稠合双环亚氨基嘧啶酮支架，旨在促进这种生物活性构象。在新的受限环中战略性地引入氮原子使我们能够在S2'结合口袋周围发展SAR，并最终导致BACE1的纳摩尔浓度低的类似物。尤其是，通过从两个接近S2'的区域置换两个保守的水分子，优化了素侧取代基导致了效能的重大提高。进一步优化此稠合吡咯烷系列药物的药代动力学特性，并轻松获得大鼠药效学模型，从而鉴定出化合物43，这是一种口服活性脑渗透抑制剂，以剂量依赖的方式降低大鼠血浆，CSF和皮质中的Aβ40。

  DOI：

  10.1021/jm301039c

文献信息

• Overcoming Time-Dependent Inhibition (TDI) of Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) Resulting from Bioactivation of a Fluoropyrimidine Moiety
  作者：Mihirbaran Mandal、Kaushik Mitra、Diane Grotz、Xinjie Lin、Jairam Palamanda、Pramila Kumari、Alexei Buevich、John P. Caldwell、Xia Chen、Kathleen Cox、Leonard Favreau、Lynn Hyde、Matthew E. Kennedy、Reshma Kuvelkar、Xiaoxiang Liu、Robert D. Mazzola、Eric Parker、Diane Rindgen、Edward Sherer、Hongwu Wang、Zhaoning Zhu、Andrew W. Stamford、Jared N. Cumming

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.8b01326

  日期：2018.12.13

  Herein we describe structure–activity relationship (SAR) and metabolite identification (Met-ID) studies that provided insight into the origin of time-dependent inhibition (TDI) of cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) by compound 1. Collectively, these efforts revealed that bioactivation of the fluoropyrimidine moiety of 1 led to reactive metabolite formation via oxidative defluorination and was responsible

  本文中，我们描述了结构-活性关系（SAR）和代谢物鉴定（Met-ID）研究，这些研究为化合物1对细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的时间依赖性抑制（TDI）的起源提供了见识。总的来说，这些努力揭示了1的氟嘧啶部分的生物活化导致经由氧化脱氟的反应性代谢产物形成，并且是观察到的TDI的原因。我们发现，在1的5-氟嘧啶的4和6位上进行取代对于改善该TDI是必要的，如化合物19所示。
• Design and Validation of Bicyclic Iminopyrimidinones As Beta Amyloid Cleaving Enzyme-1 (BACE1) Inhibitors: Conformational Constraint to Favor a Bioactive Conformation
  作者：Mihirbaran Mandal、Zhaoning Zhu、Jared N. Cumming、Xiaoxiang Liu、Corey Strickland、Robert D. Mazzola、John P. Caldwell、Prescott Leach、Michael Grzelak、Lynn Hyde、Qi Zhang、Giuseppe Terracina、Lili Zhang、Xia Chen、Reshma Kuvelkar、Matthew E. Kennedy、Leonard Favreau、Kathleen Cox、Peter Orth、Alexei Buevich、Johannes Voigt、Hongwu Wang、Irina Kazakevich、Brian A. McKittrick、William Greenlee、Eric M. Parker、Andrew W. Stamford

  DOI：10.1021/jm301039c

  日期：2012.11.8

  subsites of BACE1, we have designed a novel fused bicyclic iminopyrimidinone scaffold intended to favor this bioactive conformation. Strategic incorporation of a nitrogen atom in the new constrained ring allowed us to develop SAR around the S2′ binding pocket and ultimately resulted in analogues with low nanomolar potency for BACE1. In particular, optimization of the prime side substituent led to major

  根据我们的观察，亚氨基嘧啶酮7的联芳基取代基由于必须处于假轴构象以占据BACE1的连续S1-S3亚位点，我们设计了一种新颖的稠合双环亚氨基嘧啶酮支架，旨在促进这种生物活性构象。在新的受限环中战略性地引入氮原子使我们能够在S2'结合口袋周围发展SAR，并最终导致BACE1的纳摩尔浓度低的类似物。尤其是，通过从两个接近S2'的区域置换两个保守的水分子，优化了素侧取代基导致了效能的重大提高。进一步优化此稠合吡咯烷系列药物的药代动力学特性，并轻松获得大鼠药效学模型，从而鉴定出化合物43，这是一种口服活性脑渗透抑制剂，以剂量依赖的方式降低大鼠血浆，CSF和皮质中的Aβ40。