(S)-tert-butyl 3-((5-(hydroxymethyl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate | 1478019-07-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯烷类
• 英文名称: (S)-tert-butyl 3-((5-(hydroxymethyl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate
• 英文别名: tert-butyl (S)-3-{[5-(hydroxymethyl)-2-(methylsulfanyl)pyrimidin-4-yl]amino}pyrrolidine-1-carboxylate；tert-butyl (3S)-3-[[5-(hydroxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidin-4-yl]amino]pyrrolidine-1-carboxylate
• CAS: 1478019-07-6
• 化学式: C₁₅H₂₄N₄O₃S
• 分子量: 340.447
• InChiKey: IDFCVNXSTLJXPT-NSHDSACASA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.11
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  4.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  87.58
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  7.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-tert-butyl 3-((5-(hydroxymethyl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate 在 manganese(IV) oxide 、 sodium tetrahydroborate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 、 间氯过氧苯甲酸 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 、 甲苯 、 仲丁醇 为溶剂， 反应 26.5h， 生成
  参考文献：
  名称：

  作为新的集落刺激因子1受体（CSF1R）激酶抑制剂的2-Oxo-3,4-dihydropyrimido [4,5- d ]嘧啶的设计，合成及构效关系研究

  摘要：

  集落刺激因子1受体激酶（CSF1R）是抗癌药物发现的一种经过充分验证的分子靶标。在这里，我们报告2-氧代-3,4-二氢嘧啶[4,5- d ]嘧啶类药物作为新型口服生物利用的CSF1R抑制剂的设计，合成和构效关系研究。最有前途的化合物之一3bw可以有效抑制CSF1R激酶，IC 50值为3.0 nM，而对结构相关的表皮生长因子受体（EGFR）和其他激酶的抑制作用较小。3bw的激酶抑制通过RAW264.7巨噬细胞中的蛋白质印迹分析进一步证实了这一点。该分子还有效阻断巨噬细胞浸润，消除巨噬细胞的致瘤作用，并表现出合理的药代动力学特征。化合物3bw可以用作未来抗癌药物发现的新的有价值的先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01612
• 作为产物：
  描述：

  2-甲硫基-5-嘧啶羧酸乙酯 在 lithium aluminium tetrahydride 、 potassium carbonate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 0.5h， 生成 (S)-tert-butyl 3-((5-(hydroxymethyl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl)amino)pyrrolidine-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  作为新的集落刺激因子1受体（CSF1R）激酶抑制剂的2-Oxo-3,4-dihydropyrimido [4,5- d ]嘧啶的设计，合成及构效关系研究

  摘要：

  集落刺激因子1受体激酶（CSF1R）是抗癌药物发现的一种经过充分验证的分子靶标。在这里，我们报告2-氧代-3,4-二氢嘧啶[4,5- d ]嘧啶类药物作为新型口服生物利用的CSF1R抑制剂的设计，合成和构效关系研究。最有前途的化合物之一3bw可以有效抑制CSF1R激酶，IC 50值为3.0 nM，而对结构相关的表皮生长因子受体（EGFR）和其他激酶的抑制作用较小。3bw的激酶抑制通过RAW264.7巨噬细胞中的蛋白质印迹分析进一步证实了这一点。该分子还有效阻断巨噬细胞浸润，消除巨噬细胞的致瘤作用，并表现出合理的药代动力学特征。化合物3bw可以用作未来抗癌药物发现的新的有价值的先导化合物。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.7b01612

文献信息

• 2-Oxo-3, 4-dihydropyrimido[4, 5- d ]pyrimidinyl derivatives as new irreversible pan fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitors
  作者：Xueqiang Li、Christopher P. Guise、Rana Taghipouran、Yuliana Yosaatmadja、Amir Ashoorzadeh、Woo-Kyong Paik、Christopher J. Squire、Shuang Jiang、Jinfeng Luo、Yong Xu、Zheng-Chao Tu、Xiaoyun Lu、Xiaomei Ren、Adam V. Patterson、Jeff B. Smaill、Ke Ding

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.04.049

  日期：2017.7

  A series of 2-oxo-3, 4-dihydropyrimido[4,5-d]-pyrimidinyl derivatives were designed and synthesized as new irreversible inhibitors of the FGFR family. One of the most promising compounds 2l potently inhibited FGFR1/2/3 with IC50 values of 1.06, 0.84 and 5.38 nM, respectively, whereas its potency against FGFR4 was diminished by an order of magnitude. Compound 2l strongly suppresses the proliferation

  设计并合成了一系列2-oxo-3，4-dihydropyrimido [4,5-d]-嘧啶衍生物，作为FGFR家族的新型不可逆抑制剂。一种最有希望的化合物2l可以有效抑制FGFR1 / 2/3，IC50值分别为1.06、0.84和5.38 nM，而其对FGFR4的效力则降低了一个数量级。化合物21强烈抑制具有低纳摩尔IC50值的FGFR1扩增的H520非小细胞肺癌细胞，FGFR2扩增的SUM52乳腺癌细胞和FGFR3扩增的SW780膀胱癌细胞的增殖，但对四种FGFR阴性的效力明显较低癌细胞系，微摩尔IC50值低。生物学研究还证实了该分子与FGFR1-3靶激酶的不可逆结合。
• 嘧啶并嘧啶酮类化合物及其应用
  申请人：暨南大学

  公开号：CN109836427B

  公开（公告）日：2022-04-15

  本发明涉及一种式(Ⅰ)所示结构的嘧啶并嘧啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子及其应用。本发明的嘧啶并嘧啶酮类化合物或其药学上可接受的盐、前药分子、药用组合物可以有效抑制CSF1R等蛋白激酶的作用，并可抑制多种肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，可用于制备抗肿瘤药物，可用于制备治疗人类及其它哺乳动物的肿瘤等过度增殖性疾病的药物中。
• [EN] PYRIMIDOPYRIDONE OR PYRIDOPYRIDONE COMPOUND AND USE THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉ DE PYRIMIDOPYRIDONE OU PYRIDOPYRIDONE ET UTILISATION CORRESPONDANTE<br/>[ZH] 嘧啶并吡啶酮或者吡啶并吡啶酮类化合物及其应用
  申请人：JIANGSU AOSAIKANG PHARM CO LTD

  公开号：WO2019015593A1

  公开（公告）日：2019-01-24

  一种具有式(Ⅰ)结构的吡啶并嘧啶酮或者吡啶并吡啶酮类化合物或者其药学上可接受的盐或者其立体异构体或者其前药分子。该类化合物可以抑制EGFR的797位半胱氨酸突变成丝氨酸(EGFR C797S)突变体的活性，但对野生型EGFR活性较弱，可以有效抑制非小细胞肺癌肿瘤细胞的生长，可用于制备抗肿瘤药物，主要用于现有第三代EGFR小分子抑制剂类抗非小细胞肺癌药物Osimertinib(AZD9291)，Olmutinib(HM6171)，Rociletinib(9,CO-1686)等诱发的第797位半胱氨酸突变成丝氨酸(C797S)的临床耐药，其对野生型非小细胞肺癌具有选择性。(I)
• Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 2-Oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-<i>d</i>]pyrimidinyl Derivatives as New Irreversible Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors with Improved Pharmacokinetic Properties
  作者：Shilin Xu、Tianfeng Xu、Lianwen Zhang、Zhang Zhang、Jinfeng Luo、Yingxue Liu、Xiaoyun Lu、Zhengchao Tu、Xiaomei Ren、Ke Ding

  DOI：10.1021/jm4012388

  日期：2013.11.14

  Structural optimization of a series of 2-oxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidinyl compounds, potential new irreversible EGFR inhibitors, was performed to improve pharmacokinetic properties of the compounds. This led to compound 2v with improved aqueous solubility and good pharmacokinetic properties which at the nanomolar level potently inhibits gefitinib-resistant EGFR(L858R/T790M) kinase and displays strong antiproliferative activity against H1975 nonsmall cell lung cancer cells. The new inhibitor also shows promising antitumor efficacy in a murine EGFR(L858R/T790M)-driven H1975 xenograft model without effect on body weight. These studies provide new lead compounds for further development of drugs for treatment of gefitinib-resistant nonsmall cell lung cancer patients.