pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(1S,3S,5S,6S)-1-tert-butyl-6-carboxy-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3-methylhept-1-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester | 1177263-67-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 芴
• 英文名称: pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(1S,3S,5S,6S)-1-tert-butyl-6-carboxy-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3-methylhept-1-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester
• 英文别名: (2S,3S,5S,7S)-7-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-L-prolyl)oxy)-2,5,8,8-tetramethyl-3-(((2,2,2-trichloroethoxy)carbonyl)oxy)nonanoic acid；(2S,3S,5S,7S)-7-[(2S)-1-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carbonyl]oxy-2,5,8,8-tetramethyl-3-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)nonanoic acid
• CAS: 1177263-67-0
• 化学式: C₃₆H₄₄Cl₃NO₉
• 分子量: 741.106
• InChiKey: YBCSNXBCDCXYPI-RZVVXSKCSA-N

物化性质

• 沸点：
  789.1±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.306±0.06 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  9.3
• 重原子数：
  49
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.56
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(1S,3S,5S,6S)-1-tert-butyl-6-carboxy-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3-methylhept-1-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester 在 盐酸 、 四(三苯基膦)钯 、 三氟甲磺酸酐 、 ammonium acetate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 ((3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-yl)oxy)tri(pyrrolidin-1-yl)phosphonium hexafluorophosphate(V) 、 N-甲基苯胺 、 三苯基氧化膦 、 锌 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 8.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  Improved Total Synthesis and Biological Evaluation of Potent Apratoxin S4 Based Anticancer Agents with Differential Stability and Further Enhanced Activity

  摘要：

  Apratoxins are cytotoxic natural products originally isolated from marine cyanobacteria that act by preventing cotranslational translocation early in the secretory pathway to downregulate receptor levels and inhibit growth factor secretion, leading to potent antiproliferative activity. Through rational design and total synthesis of an apratoxin A/ E hybrid, apratoxin S4 (1a), we have previously improved the antitumor activity and tolerability in vivo. Compound la and newly designed analogues apratoxins S7-S9 (1b-d), with various degrees of methylation at C34 (1b,c) or epimeric configuration at C30 (1d), were efficiently synthesized utilizing improved procedures. Optimizations have been applied to the synthesis of key intermediate aldehyde 7 and further include the application of Leighton's silanes and modifications of Kelly's methods to induce thiazoline ring formation in other crucial steps of the apratoxin synthesis. Apratoxin S9 (1d) exhibited increased activity with subnanomolar potency. Apratoxin S8 (lc) lacks the propensity to be deactivated by dehydration and showed efficacy in a human HCT116 xenograft mouse model.

  DOI：

  10.1021/jm4019965
• 作为产物：
  描述：

  pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(3R,4S,6S,8S)-8-tert-butyl-4-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3,6-dimethyloct-1-en-8-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester 在 四氧化锇 、 oxone||potassium monopersulfate triple salt 、 碳酸氢钠 、 sodium periodate 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 、 水 为溶剂， 反应 26.0h， 以68%的产率得到pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid (2S)-2-[(1S,3S,5S,6S)-1-tert-butyl-6-carboxy-5-(2,2,2-trichloroethoxycarbonyloxy)-3-methylhept-1-yl]ester 1-(9H-fluoren-9-ylmethyl)ester
  参考文献：
  名称：

  催化驱动阿普拉毒素A关键聚酮片段的六步合成

  摘要：

  Apratoxin A 是一种有效的抗癌天然产物，其关键的聚酮化合物片段对有机合成构成了相当大的挑战，之前的五种合成需要 12 到 20 个步骤来制备。通过结合不同的氧化还原经济催化立体选择性转化，可以快速制备关键的聚酮化合物片段。随后对二醇进行位点选择性保护，该策略只需六个步骤即可制备 apratoxin A 片段，代表了这种聚酮化合物的最短路径。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.2c02482

文献信息

• Solid-phase Total Synthesis of (−)-Apratoxin A and Its Analogues and Their Biological Evaluation
  作者：Takayuki Doi、Yoshitaka Numajiri、Takashi Takahashi、Motoki Takagi、Kazuo Shin-ya

  DOI：10.1002/asia.201000549

  日期：2011.1.3

  Two approaches for the solid‐phase total synthesis of apratoxin A and its derivatives were accomplished. In synthetic route A, the peptide was prepared by the sequential coupling of the corresponding amino acids on trityl chloride SynPhase Lanterns. After cleavage from the polymer‐support, macrolactamization of 10, followed by thiazoline formation, provided apratoxin A. This approach, however, resulted

  完成了两种方法进行固相全合成pratoxin A及其衍生物。在合成途径A中，通过在三苯甲基氯合成酶灯笼素上依次偶联相应的氨基酸来制备肽。从聚合物载体上裂解后，大环内酰胺化10，然后形成噻唑啉，提供了ApratoxinA。然而，这种方法导致收率低，因为尽管获得了类似物33，但化学选择性不足以形成噻唑啉环。但是，在合成路线B中，通过固相肽合成，使用氨基酸13 – 15和18制备了环化前体。最后的内酰胺化在溶液​​中进行以提供高总收率的人毒素A。然后，该方法成功地用于合成阿普毒素类似物。然后评估合成衍生物的细胞毒性活性。差向异构体34与Apratoxin A一样有效，O-甲基酪氨酸可以被7-叠氮基庚基酪氨酸替代而不会失去活性。在铜催化剂存在下，进行38与苯乙炔的1,3-偶极环加成反应，而不会影响噻唑啉环。
• Systematic Chemical Mutagenesis Identifies a Potent Novel Apratoxin A/E Hybrid with Improved in Vivo Antitumor Activity
  作者：Qi-Yin Chen、Yanxia Liu、Hendrik Luesch

  DOI：10.1021/ml200176m

  日期：2011.11.10

  Apratoxins are cytotoxic marine natural products that prevent cotranslational translocation early in the secretory pathway. We showed that apratoxins downregulate receptors and growth factor ligands, giving a one–two punch to cancer cells, particularly those that rely on autocrine loops. Through total synthesis, we tested the effects of amino acid substitutions, including alanine scanning, on the downregulation

  Apratoxins 是具有细胞毒性的海洋天然产物，可防止分泌途径早期的共翻译易位。我们发现 apratoxin 会下调受体和生长因子配体，对癌细胞，特别是那些依赖自分泌环的细胞，给予一到两次的打击。通过全合成，我们测试了氨基酸取代（包括丙氨酸扫描）对受体酪氨酸激酶和血管内皮生长因子 A（VEGF-A）下调的影响，并通过选定手性中心的差向异构化探测了靶标参与的立体特异性。对两种分泌分子的不同作用表明，可以通过结构修饰调整阿普雷毒素对分泌抑制的底物选择性，以提供量身定制的治疗。
• Total Synthesis of (−)-Apratoxin A, 34-Epimer, and Its Oxazoline Analogue
  作者：Yoshitaka Numajiri、Takashi Takahashi、Takayuki Doi

  DOI：10.1002/asia.200800365

  日期：2009.1.5

  convergent total synthesis of the highly cytotoxic marine natural product apratoxin A is accomplished by an 18‐step linear sequence. The high sensitivity of the thiazoline, bearing an adjacent β‐hydroxyl group at the C35‐position, results in the assembly process requiring the inclusion of appropriate protecting groups and the careful optimization of all individual transformations. In the synthesis of 3,7‐dihydroxy‐2

  通过18个步骤的线性序列即可完成高度收敛的高度细胞毒性海洋天然产物Apratoxin A的简明和收敛性合成。噻唑啉具有很高的敏感性，在C35位带有一个相邻的β-羟基，导致组装过程中需要包括适当的保护基并仔细优化所有单独的转化。在3,7-二羟基-2-5,8,8-四甲基壬酸（Dtena）的合成中，三个试剂控制的不对称反应使我们能够在二羟基化脂肪酸部分引入四个手性碳中心。成功地证明了受阻酯的形成和空间不利的N-甲基酰胺键。Tf 2 O和Ph合成了Apratoxin A中的噻唑啉3 PO介导的脱水环化作用，在N-甲基异亮氨酸和脯氨酸残基之间实现了最终的大环化。此外，也已经以类似的方式对恶唑啉类似物和Apratoxin A的C34差向异构体进行了详细的阐述。该合成途径将使得能够组装在Dtena的立体中心及其氨基酸方面不同的其他类似物。
• [EN] MACROCYCLIC THERAPEUTIC AGENTS, METHODS OF MANUFACTURE, AND METHODS OF TREATMENT<br/>[FR] AGENTS THÉRAPEUTIQUES MACROCYCLIQUES, DES MÉTHODES DE FABRICATION, ET MÉTHODES DE TRAITEMENT
  申请人：UNIV FLORIDA

  公开号：WO2015127161A1

  公开（公告）日：2015-08-27

  The instant invention describes macrocyclic compounds having therapeutic activity, and the mechanism and methods of treating disorders such as autoimmune diseases, inflammation, and cancer, tumors and cell proliferation related disorders.

  本发明描述了具有治疗活性的大环化合物，以及治疗自身免疫疾病、炎症、癌症、肿瘤和与细胞增殖有关的疾病的机制和方法。
• Total synthesis of apratoxin A and B using Matteson's homologation approach
  作者：Oliver Andler、Uli Kazmaier

  DOI：10.1039/d1ob00713k

  日期：——

  Apratoxin A and B, two members of an interesting class of marine cyclodepsipeptides are synthesized in a straightforward manner via Matteson homologation. Starting from a chiral boronic ester, the polyketide fragment of the apratoxins was obtained via five successive homologation steps in an overall yield of 27% and very good diastereoselectivity. This approach is highly flexible and should allow modification

  Apratoxin A 和 B 是一类有趣的海洋环缩肽的两个成员，通过Matteson 同源化以简单的方式合成。从手性硼酸酯开始，通过五个连续的同源化步骤获得了阿普拉毒素的聚酮化合物片段，总产率为 27%，非对映选择性非常好。这种方法非常灵活，也应该允许对这部分天然产物进行修饰，而以前的修饰主要是在肽片段中进行的。