Nα-tert-butyloxycarbonyl-NÏ -benzyl-NÏ -methyl-L-lysine methyl ester

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: Nα-tert-butyloxycarbonyl-NÏ -benzyl-NÏ -methyl-L-lysine methyl ester
• 英文别名: Nα-t-butyloxycarbonyl-NÏ -benzyl-NÏ -methyl-L-lysine methyl ester；Nα-tert-butyloxycarbonyl-Nω-benzyl-Nω-methyl-L-lysine methyl ester；methyl (2S)-6-[benzyl(methyl)amino]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]hexanoate
• 化学式: C₂₀H₃₂N₂O₄
• 分子量: 364.485
• InChiKey: AMWLXXLSDYFDRF-KRWDZBQOSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.6
• 拓扑面积：
  67.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  Nα-tert-butyloxycarbonyl-NÏ -benzyl-NÏ -methyl-L-lysine methyl ester 在 盐酸 作用下， 以 1,4-二氧六环 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 methyl N6-benzyl-N2-(tert-butoxycarbonyl)-N6-methyl-L-lysinate hydrochloride
  参考文献：
  名称：

  HGF 激活丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂克服对受体酪氨酸激酶抑制剂的抗性并阻断肺癌进展

  摘要：

  肝细胞生长因子 (HGF) 是 MET 受体酪氨酸激酶的配体，是肿瘤微环境中丰富的促肿瘤因子。一种或多种丝氨酸内肽酶matriptase、hepsin和HGF激活剂对无活性pro-HGF的蛋白水解激活是HGF/MET信号传导中的限速步骤。在此，我们合理设计了一类新型侧链环化大环肽抑制剂。相对于相应的线性肽，新系列的环状三肽具有优越的代谢稳定性和显着改善的小鼠药代动力学。我们确定了有效抑制matriptase和hepsin的先导化合物VD2173，并在体外和体内肺癌模型中与无环抑制剂ZFH7116同时进行了测试。我们证明了这两种化合物都能阻断 pro-HGF 活化，消除 HGF 介导的伤口愈合，并克服肺癌模型中对 EGFR 和 MET 靶向治疗的耐药性。此外，VD2173 抑制小鼠肺癌肿瘤的 HGF 依赖性生长。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01671
• 作为产物：
  描述：

  N6-((苄氧基)羰基)-N2-(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸甲酯 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 20.0 ℃ 、4.56 MPa 条件下， 反应 13.0h， 生成 Nα-tert-butyloxycarbonyl-NÏ -benzyl-NÏ -methyl-L-lysine methyl ester
  参考文献：
  名称：

  HGF 激活丝氨酸蛋白酶的大环抑制剂克服对受体酪氨酸激酶抑制剂的抗性并阻断肺癌进展

  摘要：

  肝细胞生长因子 (HGF) 是 MET 受体酪氨酸激酶的配体，是肿瘤微环境中丰富的促肿瘤因子。一种或多种丝氨酸内肽酶matriptase、hepsin和HGF激活剂对无活性pro-HGF的蛋白水解激活是HGF/MET信号传导中的限速步骤。在此，我们合理设计了一类新型侧链环化大环肽抑制剂。相对于相应的线性肽，新系列的环状三肽具有优越的代谢稳定性和显着改善的小鼠药代动力学。我们确定了有效抑制matriptase和hepsin的先导化合物VD2173，并在体外和体内肺癌模型中与无环抑制剂ZFH7116同时进行了测试。我们证明了这两种化合物都能阻断 pro-HGF 活化，消除 HGF 介导的伤口愈合，并克服肺癌模型中对 EGFR 和 MET 靶向治疗的耐药性。此外，VD2173 抑制小鼠肺癌肿瘤的 HGF 依赖性生长。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c01671

文献信息

• Macrocyclic Inhibitors of HGF-Activating Serine Proteases Overcome Resistance to Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors and Block Lung Cancer Progression
  作者：Vishnu C. Damalanka、Jorine J. L. P. Voss、Matthew W. Mahoney、Tina Primeau、Shunqiang Li、Lidija Klampfer、James W. Janetka

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01671

  日期：2021.12.23

  series of cyclic tripeptides has superior metabolic stability and significantly improved pharmacokinetics in mice relative to the corresponding linear peptides. We identified the lead compound VD2173 that potently inhibits matriptase and hepsin, which was tested in parallel alongside the acyclic inhibitor ZFH7116 using both in vitro and in vivo models of lung cancer. We demonstrated that both compounds block

  肝细胞生长因子 (HGF) 是 MET 受体酪氨酸激酶的配体，是肿瘤微环境中丰富的促肿瘤因子。一种或多种丝氨酸内肽酶matriptase、hepsin和HGF激活剂对无活性pro-HGF的蛋白水解激活是HGF/MET信号传导中的限速步骤。在此，我们合理设计了一类新型侧链环化大环肽抑制剂。相对于相应的线性肽，新系列的环状三肽具有优越的代谢稳定性和显着改善的小鼠药代动力学。我们确定了有效抑制matriptase和hepsin的先导化合物VD2173，并在体外和体内肺癌模型中与无环抑制剂ZFH7116同时进行了测试。我们证明了这两种化合物都能阻断 pro-HGF 活化，消除 HGF 介导的伤口愈合，并克服肺癌模型中对 EGFR 和 MET 靶向治疗的耐药性。此外，VD2173 抑制小鼠肺癌肿瘤的 HGF 依赖性生长。