methyl 2-(acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionate | 130146-21-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl 2-(acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionate
• 英文别名: methyl 2-acetamido-2-(methoxycarbonyl)-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionate；methyl 2-acetamido-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)-2-methoxycarbonylpropanoate；1,3-Dimethyl 2-(acetylamino)-2-[(2,3-dihydro-5-methyl-3-oxo-4-isoxazolyl)methyl]propanedioate；dimethyl 2-acetamido-2-[(5-methyl-3-oxo-1,2-oxazol-4-yl)methyl]propanedioate
• CAS: 130146-21-3
• 化学式: C₁₂H₁₆N₂O₇
• 分子量: 300.268
• InChiKey: ALUSTLLOLJHCRI-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.55
• 重原子数：
  21.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  127.96
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  methyl 2-(acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionate 在 盐酸 、 potassium carbonate 作用下， 反应 31.5h， 生成 AMOA
  参考文献：
  名称：

  非-N-甲基-D-天冬氨酸兴奋性氨基酸受体上的新型氨基酸拮抗剂。合成，体外和体内药理学和神经保护作用。

  摘要：

  异恶唑氨基酸2-氨基-3-（3-羟基-5-甲基异恶唑-4-基）丙酸（AMPA）（1）是对兴奋性氨基酸（EAA）受体AMPA亚型的高度选择性激动剂，已被用作开发两种新型EAA受体拮抗剂的先导。一种化合物是2-氨基-3- [3-（羧基甲氧基）-5-甲基异恶唑-4-基]丙酸（AMOA，7），是通过氯乙酸乙酯的O-烷基化反应制得的氨基酸保护的AMPA衍生物4.另一种化合物2-氨基-3- [2-（3-（3-羟基-5-甲基异恶唑-4-基）-甲基-5-甲基-3- + ++氧代恶唑啉-4-基]丙酸（AMNH使用4-（氯甲基）-3-甲氧基-5-甲基异恶唑（8）作为起始原料合成了（14）。将中间体4-（氯甲基）-2-（3-甲氧基-5-甲基异恶唑-4-基）甲基-5-甲基thyoxoxazolin-3（11）转化为乙酰氨基丙酸酯（12），将其逐步脱保护为得到14。化合物7和14在水溶液中在接近生理pH的pH值下稳

  DOI：

  10.1021/jm00105a019
• 作为产物：
  描述：

  dimethyl 2-acetamido-2-[(3-methoxy-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl)methyl]propanedioate 在 氢溴酸 作用下， 以 溶剂黄146 为溶剂， 反应 20.0h， 以93%的产率得到methyl 2-(acetylamino)-2-(methoxycarbonyl)-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionate
  参考文献：
  名称：

  非-N-甲基-D-天冬氨酸兴奋性氨基酸受体上的新型氨基酸拮抗剂。合成，体外和体内药理学和神经保护作用。

  摘要：

  异恶唑氨基酸2-氨基-3-（3-羟基-5-甲基异恶唑-4-基）丙酸（AMPA）（1）是对兴奋性氨基酸（EAA）受体AMPA亚型的高度选择性激动剂，已被用作开发两种新型EAA受体拮抗剂的先导。一种化合物是2-氨基-3- [3-（羧基甲氧基）-5-甲基异恶唑-4-基]丙酸（AMOA，7），是通过氯乙酸乙酯的O-烷基化反应制得的氨基酸保护的AMPA衍生物4.另一种化合物2-氨基-3- [2-（3-（3-羟基-5-甲基异恶唑-4-基）-甲基-5-甲基-3- + ++氧代恶唑啉-4-基]丙酸（AMNH使用4-（氯甲基）-3-甲氧基-5-甲基异恶唑（8）作为起始原料合成了（14）。将中间体4-（氯甲基）-2-（3-甲氧基-5-甲基异恶唑-4-基）甲基-5-甲基thyoxoxazolin-3（11）转化为乙酰氨基丙酸酯（12），将其逐步脱保护为得到14。化合物7和14在水溶液中在接近生理pH的pH值下稳

  DOI：

  10.1021/jm00105a019

文献信息

• Synthesis and Pharmacology of Highly Selective Carboxy and Phosphono Isoxazole Amino Acid AMPA Receptor Antagonists
  作者：Ulf Madsen、Benny Bang-Andersen、Lotte Brehm、Inge T. Christensen、Bjarke Ebert、Inge T. S. Kristoffersen、Yolande Lang、Povl Krogsgaard-Larsen

  DOI：10.1021/jm950826p

  日期：1996.1.1

  methyl-4-isoxazolyl]propionic acid (AMOA, 7) have been used as leads for the design and synthesis of a number of potential AMPA receptor antagonists. Two parallel series of AMOA analogs were synthesized, containing either a distal carboxylic acid (compounds 8b-g and 11b) or a phosphonic acid (compounds 9a-g, 10c, and 11c). Pharmacological characterization of the synthesized compounds was carried out

  （RS）-2-氨基-3-（3-羟基-5-甲基-4-异唑基）丙酸（AMPA，5）和选择性AMPA受体拮抗剂（RS）-2-氨基-3- [3-（羧基甲氧基）-5-甲基-4-异恶唑基]丙酸（AMOA，7）已被用作设计和合成多种潜在AMPA受体拮抗剂的先导。合成了两个平行的AMOA类似物系列，包含远端羧酸（化合物8b-g和11b）或膦酸（化合物9a-g，10c和11c）。使用一系列受体结合测定法以及使用大鼠皮质切片模型的体外电生理学实验，对合成的化合物进行了药理学表征。具有叔丁基取代基的两个类似物（RS）-2-氨基-3- [5-叔丁基-3-（羧基甲氧基）-4-异恶唑基] pr膦酸（ATOA，8b）和相应的膦酸类似物ATPO（9b）是每个系列中最有效和最具选择性的AMPA拮抗剂。ATOA和ATPO对皮质切片模型中AMPA引起的去极化的IC50值分别为150和28 microM，而母体化合物AMOA的IC50
• Equilibrium Control in Bromomethylation: An Expedient Route to 2-Amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic Acid (AMPA)
  作者：Mikael Begtrup、Frank A. Sløk

  DOI：10.1055/s-1993-25956

  日期：——

  The excitatory amino acid 2-amino-3-(3-hydroxy-5-methylisoxazol-4-yl)propionic acid (AMPA) has been prepared in gram quantities in 42% total yield by a three-step procedure from 3-hydroxy-5-methylisoxazole. It is shown how bromomethylation may be optimized through control of the involved equilibria and how N-protecting methoxymethyl groups can be removed.

  通过三步法从 3-羟基-5-甲基异恶唑制备出了 2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异恶唑-4-基)丙酸（AMPA），总产率为 42%。该研究显示了如何通过控制相关的平衡来优化溴甲基化反应，以及如何去除 N-保护甲氧基甲基。
• Synthesis and Structure-Activity Studies on Acidic Amino Acids and Related Diacids as NMDA Receptor Ligands
  作者：Tommy N. Johansen、Karla Frydenvang、Bjarke Ebert、Povl Krogsgaard-Larsen、Ulf Madsen

  DOI：10.1021/jm00046a009

  日期：1994.9

  The 3-isoxazolol amino acids (S)-2-amino-3-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)propionic acid [(S)-AMPA, 2] and (R,S)-2-amino-2-(3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolyl)acetic acid (AMAA, 5a) (Figure 1) are potent and specific agonists at the AMPA and N-methyl-D-aspartic acid (NMDA) subtypes, respectively, of(S)-glutamic acid (1) receptors. A number of amino acids and diacids structurally related to AMAA were synthesized and tested electrophysiologically and in receptor-binding assays. The hydroxymethyl analogue 7c of AMAA was an NMDA agonist approximately equipotent with AMAA in the [H-3]CPP-binding assay (IC50 = 7 +/- 3 mu M) and electropharmacologically in the rat cortical wedge model (EC(50) = 8 +/- 2 mu M) In contrast to this, the tert-butyl analogue 7a of AMAA turned out to be an antagonist at NMDA and AMPA receptors. The conformational characteristics of AMAA and 7a c were studied by molecular mechanics calculations. Compound 7a possesses extra steric bulk and shows significant restriction of conformational flexibility compared to AMAA and 7c, which may be determining factors for the observed differences in biological activity. Although the nitrogen atom of quinolinic acid (6) has very weak basic character, 6 is a, perhaps subtype-selective, NMDA receptor agonist and a potent neurotoxic agent. These aspects prompted us to synthesize and test the diacids 8a,b, in which the amino group of AMAA, has been replaced by a methylthio and methoxy group, respectively. Neither compound showed significant affinity for nor depolarizing effects at NMDA receptors. The hydroxymethyl AMPA analogue 3c showed no interaction with NMDA receptors and only weak AMPA agonist effects.
• KROGSGAARD-LARSEN, POVL;FERKANY, JONN W.;NIELSEN, ELSEVET ZHIAMETR.;MADSE+, J. MED. CHEM., 34,(1991) N, C. 123-130
  作者：KROGSGAARD-LARSEN, POVL、FERKANY, JONN W.、NIELSEN, ELSEVET ZHIAMETR.、MADSE+

  DOI：——

  日期：——