diphenylmethyl (2S)-N-benzyloxycarbonyl-6-oxopipecolate | 216301-91-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: diphenylmethyl (2S)-N-benzyloxycarbonyl-6-oxopipecolate
• 英文别名: 2-O-benzhydryl 1-O-benzyl (2S)-6-oxopiperidine-1,2-dicarboxylate
• CAS: 216301-91-6
• 化学式: C₂₇H₂₅NO₅
• 分子量: 443.499
• InChiKey: ZHHKTTRITAFTJB-QHCPKHFHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.22
• 拓扑面积：
  72.9
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diphenylmethyl (2S)-N-benzyloxycarbonyl-6-oxopipecolate 在 sodium acetate 、 溶剂黄146 、 lithium tri-t-butoxyaluminum hydride 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 23.5h， 生成 methyl (2RS,4R)-2-[(1R,4S)-4-diphenylmethoxycarbonyl-4-benzyloxycarbonylamino-1-methylbutyl]thiazolidine-4-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of a New Dual Metalloprotease Inhibitor. II. Stereoselective Synthesis of Peptidomimetic [5.7]-Bicyclic Compounds.

  摘要：

  一种新型拟肽双金属蛋白酶抑制剂 ER-40133 的关键中间体的高效合成工艺被开发出来。(由 L-α-氨基己二酸制备的(5R)-甲基-6-氧代联哌啶酸酯（3a）被化学选择性地还原成受保护的(5R)-甲基-6-羟基联哌啶酸酯（4a），然后用 L-半胱氨酸甲酯处理，得到具有所需构型的线性关键中间体（5a）。对 5a 的酯基进行脱保护处理后，在碱存在下使用氯甲酸乙酯将新生成的羧酸基团与噻唑烷环上的氨基进行分子内缩合，得到具有所需构型的[5.7]-双环化合物 (7a)，收率极高。最后，在碱性条件下水解 7a 的甲酯，得到 ER-40133 的关键中间体 8a。

  DOI：

  10.1248/cpb.47.1532
• 作为产物：
  描述：

  (S)-2-哌啶酮-6-羧基 酸 在 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙酸乙酯 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 20.25h， 生成 diphenylmethyl (2S)-N-benzyloxycarbonyl-6-oxopipecolate
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of a New Dual Metalloprotease Inhibitor. I. Diastereoselective Alkylation of Protected 6-Oxopipecolic Acid Esters.

  摘要：

  研究了各种受保护的 6-氧代联哌啶酸酯（3aa-3cd）生成的对映体的非对映选择性甲基化反应。羧酸和氨基上的保护基团对甲基化反应的反式/顺式选择性有显著影响。带有苄基酯和苄氧基的最佳底物（3ca）的反式/顺式异构体比率约为 4 ：1.对反应条件的研究表明，生成对映体所使用的反应溶剂、烷基化试剂和碱是影响非对映选择性的决定性因素。进一步优化反应条件，包括试剂用量和加成顺序，可以最大限度地提高反应转化率，减少副产物，从而大规模生产出富含反式的 5-甲基-6-氧代联哌啶酸酯 (4ca)。

  DOI：

  10.1248/cpb.47.1525

文献信息

• Synthesis of a New Dual Metalloprotease Inhibitor. I. Diastereoselective Alkylation of Protected 6-Oxopipecolic Acid Esters.
  作者：Kozo AKASAKA、Hiroshi AKAMATSU、Yuichi KIMOTO、Yuki KOMATSU、Toshikazu SHIMIZU、Naoyuki SHIMOMURA、Katsuya TAGAMI、Shigeto NEGI

  DOI：10.1248/cpb.47.1525

  日期：——

  Diastereoselective methylation of the enolate generated from various protected 6-oxopipecolic acid esters (3aa-3cd) was studied. The protecting groups on the carboxylic acid and amino groups significantly influenced the trans/cis selectivity in the methylation reaction. The optimal substrate (3ca), bearing benzhydryl ester and carbobenzyloxy moieties gave a trans/cis isomer ratio of ca. 4 : 1. Investigation of the reaction conditions revealed that the reaction solvent, alkylating reagent, and base employed to generate the enolate, were decisive factors for diastereoselectivity. Further optimization of reaction conditions, including the amounts of the reagents and their addition sequence enabled maximization of reaction conversion and minimization of by-products to produce the trans rich 5-methyl-6-oxopipecolic acid ester (4ca) on a large scale.

  研究了各种受保护的 6-氧代联哌啶酸酯（3aa-3cd）生成的对映体的非对映选择性甲基化反应。羧酸和氨基上的保护基团对甲基化反应的反式/顺式选择性有显著影响。带有苄基酯和苄氧基的最佳底物（3ca）的反式/顺式异构体比率约为 4 ：1.对反应条件的研究表明，生成对映体所使用的反应溶剂、烷基化试剂和碱是影响非对映选择性的决定性因素。进一步优化反应条件，包括试剂用量和加成顺序，可以最大限度地提高反应转化率，减少副产物，从而大规模生产出富含反式的 5-甲基-6-氧代联哌啶酸酯 (4ca)。
• Synthesis of a New Dual Metalloprotease Inhibitor. II. Stereoselective Synthesis of Peptidomimetic [5.7]-Bicyclic Compounds.
  作者：Kozo AKASAKA、Yuki KOMATSU、Katsuya TAGAMI、Toshikazu SHIMIZU、Naoyuki SHIMOMURA、Hiroshi NAKA、Kenji HAYASHI、Shigeto NEGI

  DOI：10.1248/cpb.47.1532

  日期：——

  An efficient synthetic process for the key intermediate of a new peptidomimetic dual metalloprotease inhibitor, ER-40133, was developed. (5R)-Methyl-6-oxopipecolic acid ester (3a), prepared from L-α-aminoadipic acid, was chemoselectively reduced to the protected (5R)-methyl-6-hydroxypipecolic acid ester (4a), followed by treatment with L-cysteine methyl ester to give the linear key intermediate (5a) with the desired configuration. After deprotection of the ester moiety of 5a, the newly generated carboxylic acid group was intramolecularly condensed with the amino group at the thiazolidine ring using ethyl chloroformate in the presence of base to provide [5.7]-bicyclic compound (7a) with the desired configuration in excellent yield. Lastly, the methyl ester of 7a was hydrolyzed under alkaline conditions to afford 8a, a key intermediate for ER-40133.

  一种新型拟肽双金属蛋白酶抑制剂 ER-40133 的关键中间体的高效合成工艺被开发出来。(由 L-α-氨基己二酸制备的(5R)-甲基-6-氧代联哌啶酸酯（3a）被化学选择性地还原成受保护的(5R)-甲基-6-羟基联哌啶酸酯（4a），然后用 L-半胱氨酸甲酯处理，得到具有所需构型的线性关键中间体（5a）。对 5a 的酯基进行脱保护处理后，在碱存在下使用氯甲酸乙酯将新生成的羧酸基团与噻唑烷环上的氨基进行分子内缩合，得到具有所需构型的[5.7]-双环化合物 (7a)，收率极高。最后，在碱性条件下水解 7a 的甲酯，得到 ER-40133 的关键中间体 8a。