KY02111 是一种广泛使用的小分子,可促进源自多能干细胞的中胚层细胞的心肌生成,但其分子作用机制仍然难以捉摸。本研究解决了 KY02111 对 Wnt 信号传导的最初令人困惑的影响,随后将
角鲨烯合酶 (SQS) 确定为 KY02111 及其优化版本 KY-I 的分子靶标。通过破坏 SQS 与心脏内质网膜蛋白 TM
EM43 的相互作用,KY02111 会损害 TGFβ 信号传导,但不会损害 Wnt 信号传导,从而重现导致致心律失常性右心室心肌病 (AR
VC) 的 TM
EM43 临床突变,这是一种涉及替代的遗传性心脏病具有脂肪组织的心肌。这些发现揭示了 SQS 在 TGFβ 信号传导和心肌发生中迄今未描述的作用。