4-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid | 1449423-81-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物
• 英文名称: 4-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
• 英文别名: 2-chloro-4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]anilino]pyrimidine-5-carboxylic acid
• CAS: 1449423-81-7
• 化学式: C₁₆H₁₇ClN₄O₄
• 分子量: 364.788
• InChiKey: WAEGSARWRNWWJT-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  113
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid 在 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 、 三氟乙酸 、 N-[(dimethylamino)-3-oxo-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridin-1-yl-methylene]-N-methylmethanaminium hexafluorophosphate 作用下， 以 四氢呋喃 、 N-甲基吡咯烷酮 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 17.0h， 生成 N-(3-(7-((4-(4-acetylpiperazin-1-yl)-2-methoxyphenyl)amino)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimido[4,5-d]pyrimidin-1(2H)-yl)phenyl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  嘧啶并[4,5 - d ]嘧啶-2,4（1 H，3 H）-二酮类化合物作为针对L858R / T790M耐药突变的有效和选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  对于具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼和厄洛替尼已初步获得了明显的临床疗效。然而，由于获得性抗药性突变的出现，其临床益处受到了限制。在大多数情况下（约60％），耐药性是由继发性EGFR T790M Gatekeeper突变引起的。因此，仍然需要开发新的第三代EGFR抑制剂以克服T790M突变，同时保留野生型（WT）EGFR。本文设计合成了一系列嘧啶并[4,5 - d ]嘧啶-2,4（1 H，3 H）-二酮衍生物，其中最有效的化合物20g不仅在体外对EGFR L858R / T790M和H1975细胞表现出显着的抑制活性和选择性，而且在H1975异种移植小鼠模型中显示出出色的抗肿瘤效率。在体外和体内水平上令人鼓舞的突变体选择性结果表明，20g可作为有效和选择性EGFR L858R / T790M抑制剂用作有前途的先导化合物，用于进一步的结构优化。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00346
• 作为产物：
  描述：

  二碳酸二叔丁酯 在 三乙胺 、 N,N-二异丙基乙胺 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 29.0h， 生成 4-((3-((tert-butoxycarbonyl)amino)phenyl)amino)-2-chloropyrimidine-5-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  嘧啶并[4,5 - d ]嘧啶-2,4（1 H，3 H）-二酮类化合物作为针对L858R / T790M耐药突变的有效和选择性表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂的设计，合成和生物学评估

  摘要：

  对于具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼和厄洛替尼已初步获得了明显的临床疗效。然而，由于获得性抗药性突变的出现，其临床益处受到了限制。在大多数情况下（约60％），耐药性是由继发性EGFR T790M Gatekeeper突变引起的。因此，仍然需要开发新的第三代EGFR抑制剂以克服T790M突变，同时保留野生型（WT）EGFR。本文设计合成了一系列嘧啶并[4,5 - d ]嘧啶-2,4（1 H，3 H）-二酮衍生物，其中最有效的化合物20g不仅在体外对EGFR L858R / T790M和H1975细胞表现出显着的抑制活性和选择性，而且在H1975异种移植小鼠模型中显示出出色的抗肿瘤效率。在体外和体内水平上令人鼓舞的突变体选择性结果表明，20g可作为有效和选择性EGFR L858R / T790M抑制剂用作有前途的先导化合物，用于进一步的结构优化。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.8b00346

文献信息

• Pyrimido[4,5-<i>d</i>]pyrimidin-4(1<i>H</i>)-one Derivatives as Selective Inhibitors of EGFR Threonine⁷⁹⁰to Methionine⁷⁹⁰(T790M) Mutants
  作者：Tianfeng Xu、Lianwen Zhang、Shilin Xu、Chao-Yie Yang、Jinfeng Luo、Fang Ding、Xiaoyun Lu、Yingxue Liu、Zhengchao Tu、Shiliang Li、Duanqing Pei、Qian Cai、Honglin Li、Xiaomei Ren、Shaomeng Wang、Ke Ding

  DOI：10.1002/anie.201302313

  日期：2013.8.5

  Catching the mutants: Pyrimido[4,5‐d]pyrimidin‐4(1H)‐one derivatives (see example) were identified as specific inhibitors of EGFRT790M mutants. The compounds bound with T790M or L858R/T790M mutants with significantly lower Kd values than that with EGFRWT. They also selectively inhibited EGFR signal transduction and proliferation of NSCLC cells harboring EGFRL858R/T790M mutation, but were significantly

  捕捉突变体：Pyrimido [4,5 - d ]嘧啶-4（1 H）-1衍生物（参见示例）被确定为EGFR T790M突变体的特异性抑制剂。与T790M或L858R / T790M突变体结合的化合物的K d值明显低于EGFR WT。它们还选择性抑制具有EGFR L858R / T790M突变的NSCLC细胞的EGFR信号转导和增殖，但对具有EGFR WT的细胞的效力却显着降低。
• 嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物及其药用组 合物和应用
  申请人：中国科学院广州生物医药与健康研究院

  公开号：CN103570731B

  公开（公告）日：2016-05-18

  本发明公开了一种具有式（Ⅰ），（Ⅱ）或（Ⅲ）结构的嘧啶并三环或嘧啶并四环类化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体或其前药分子。该化合物可以抑制多种肿瘤细胞，尤其是能够选择性作用于EGFR？L858R/T790M以及EGFR？E745？A750/T790M肺癌细胞。对比野生型癌细胞,该类化合物的IC50要高10倍，100倍甚至1000倍的数量级差别。该类化合物是一类新颖的能够克服现有EGFR-TKI耐药的并具有选择性的蛋白激酶抑制剂。
• [EN] PYRIMIDINE COMPOUNDS, COMPOSITIONS, AND MEDICINAL APPLICATIONS THEREOF<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRIMIDINE, COMPOSITIONS ET LEURS APPLICATIONS MÉDICALES
  申请人：LENGO THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2022094354A1

  公开（公告）日：2022-05-05

  The present disclosure relates to a class of pyrimidine compounds, their stereoisomers, tautomers, pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates, and hydrates thereof. The present disclosure also relates to a process of preparation of these pyrimidine compounds, pharmaceutical compositions containing them, and medicinal applications thereof.

  本公开涉及一类嘧啶化合物及其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物和水合物。本公开还涉及制备这些嘧啶化合物的方法、含有它们的药物组合物以及它们的医药应用。