2-(4-trifluoromethylphenyl)-3,5,7,8-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one | 284028-89-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 干细胞及Wnt信号通路(Stem Cells & Wnt)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡喃吡啶类
• 英文名称: 2-(4-trifluoromethylphenyl)-3,5,7,8-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one
• 英文别名: XAV939；3,5,7,8-tetrahydro-2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-4H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one；Xav939；2-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-3,5,7,8-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one
• CAS: 284028-89-3
• 化学式: C₁₄H₁₁F₃N₂OS
• 分子量: 312.315
• InChiKey: KLGQSVMIPOVQAX-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  429.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.5
• 闪点：
  213.4℃
• 溶解度：
  DMSO：可溶，5mg/mL，澄清

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  66.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险等级：
  6.1
• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S26,S45
• 危险类别码：
  R36,R25
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• 危险性防范说明：
  P264,P270,P301+P312,P330
• 危险性描述：
  H302,H315,H320,H335

SDS

1.1 产品标识符
: XAV939
化学品俗名或商品名
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

---

模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
急性毒性, 经口 (类别3)
眼刺激 (类别2A)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
危害类型象形图
信号词 危险
危险申明
H301 吞咽会中毒
H319 造成严重眼刺激。
警告申明
预防
P264 操作后彻底清洁皮肤。
P270 使用本产品时不要进食、饮水或吸烟。
P280 穿戴防护手套/ 眼保护罩/ 面部保护罩。
措施
P301 + P310 如果吞下去了: 立即呼救解毒中心或医生。
P305 + P351 + P338 如进入眼睛：用水小心清洗几分钟。如戴隐形眼镜并可方便地取出，取出
隐形眼镜。继续冲洗。
P321 具体治疗(见本标签上提供的急救指导)。
P330 漱口。
P337 + P313 如仍觉眼睛刺激：求医/ 就诊。
储存
P405 存放处须加锁。
处理
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

---

模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C14H11F3N2OS
分子式
: 312.31 g/mol
分子量
成分 浓度
XAV939
-
化学文摘编号(CAS No.) 284028-89-3

---

模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 出示此安全技术说明书给到现场的医生看。
如果吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。 请教医生。
在皮肤接触的情况下
用肥皂和大量的水冲洗。 立即将患者送往医院。 请教医生。
在眼睛接触的情况下
用大量水彻底冲洗至少15分钟并请教医生。
如果误服
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 最重要的症状和影响，急性的和滞后的
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

---

模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物, 硫氧化物, 氟化氢
5.3 救火人员的预防
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步的信息
无数据资料

---

模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
戴呼吸罩。 防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。 保证充分的通风。 将人员撤离到安全区域。
避免吸入粉尘。
6.2 环境预防措施
在确保安全的条件下,采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
收集、处理泄漏物，不要产生灰尘。 扫掉和铲掉。 存放在合适的封闭的处理容器内。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

---

模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免接触皮肤和眼睛。 防止粉尘和气溶胶生成。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

---

模块 8. 接触控制/个体防护
8.1 控制参数
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
避免与皮肤、眼睛和衣服接触。 休息以前和操作过此产品之后立即洗手。
人身保护设备
眼/面保护
面罩與安全眼鏡请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
全套防化学试剂工作服, 防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
如危险性评测显示需要使用空气净化的防毒面具，请使用全面罩式多功能微粒防毒面具N99型（US）
或P2型（EN
143）防毒面具筒作为工程控制的候补。如果防毒面具是保护的唯一方式，则使用全面罩式送风防毒
面具。 呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

---

模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味临界值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
无数据资料
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 可燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 相对蒸气密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) 辛醇/水分配系数的对数值
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

---

模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 化学稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 避免接触的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
无数据资料
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

---

模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
无数据资料
皮肤腐蚀/刺激
严重眼损伤 / 眼刺激
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
生殖细胞诱变
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
吸入危险
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 误吞会中毒。
皮肤 如果通过皮肤吸收可能是有害的。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 造成严重眼刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

---

模块 12. 生态学资料
12.1 毒性
12.2 持久存留性和降解性
12.3 生物积累的潜在可能性
12.4 土壤中的迁移
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不利的影响

---

模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和未回收的溶液交给处理公司。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
污染了的包装物
作为未用过的产品弃置。

---

模块 14. 运输信息
14.1 UN编号
欧洲陆运危规: 2811 国际海运危规: 2811 国际空运危规: 2811
14.2 联合国（UN）规定的名称
欧洲陆运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (XAV939)
国际海运危规: TOXIC SOLID, ORGANIC, N.O.S. (XAV939)
国际空运危规: Toxic solid, organic, n.o.s. (XAV939)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 6.1 国际海运危规: 6.1 国际空运危规: 6.1
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 海运污染物: 否 国际空运危规: 否
14.6 对使用者的特别预防
无数据资料

---

模块 15 - 法规信息
N/A

---

模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

生物活性

XAV-939 (NVP-XAV939) 通过抑制tankyrase1/2 而选择性地抑制 Wnt/β-catenin 介导的转录。无细胞试验中，其对 TNKS2 和 TNKS1 的 IC50 分别为 4 nM 和 11 nM。XAV-939 不调节 CRE、NF-κB 和 TGF-β。

靶点

Target	Value
TNKS2 (Cell-free assay)	4 nM
TNKS1 (Cell-free assay)	11 nM

体外研究

XAV939 是一种小分子选择性抑制剂，能够抑制 Wnt 通路转录因子 β-catenin 调节的转录。当作用于 TNKS1 和 TNKS2 时，其 IC50 分别为 11 nM 和 4 nM。XAV939 通过稳定 axin 并促进 β-catenin 降解来发挥作用，这一过程是通过阻断 PAR 酶（即端锚聚合酶 1 和 2）实现的。由于 axin 的高度保守区，这两种端锚聚合酶亚型相互作用，并通过泛素-蛋白酶体途径促进其降解。

XAV939 已被用于多种癌症治疗，尤其抑制了端锚聚合酶 PARP 活性。使用 1.0 μM XAV939 处理 12 小时，会明显降低 DNA-PKcs 蛋白水平，这表明在维持 DNA-PKcs 蛋白稳定性方面端锚聚合酶 PARP 的活性至关重要。与用 DMSO 处理的对照组相比，在处理后相对表达量小于 25%。此外，1.0 μM XAV939 还能显著提高人类成淋巴细胞中端锚聚合酶 1 水平。

体内研究

• 在大鼠 OA 模型中，XAV-939 (3 mL, 10 nM) 对高水平 MMP-13 具有抑制作用。
• XAV-939 (1 mg/mL, i.p.) 能改善由 IMQ 引发的类牛皮癣皮肤疾病。
• XAV-939 导致小鼠中 IMQ 引发的表皮过度增生（即棘层肥厚）和真皮炎症浸润显著减少。

用途

XAV 939 是一种 tankyrase (TNKS) 抑制剂，通过刺激 β-catenin 降解并稳定 axin 来对抗 Wnt 信号。它能够抑制 μ-catenin 依赖的结肠癌细胞系 DLD-1 的增殖。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-(4-trifluoromethylphenyl)-3,5,7,8-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one 在 2,6-二甲基吡啶 、 [COD(Pd-AlPhos)₂] 、 cesium fluoride 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 98.0h， 生成 4-fluoro-2-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-7,8-dihydro-5H-thiopyrano[4,3-d]pyrimidine
  参考文献：
  名称：

  A Fluorinated Ligand Enables Room-Temperature and Regioselective Pd-Catalyzed Fluorination of Aryl Triflates and Bromides

  摘要：

  A new biaryl monophosphine ligand (AlPhos, L1) allows for the room-temperature Pd-catalyzed fluorination of a variety of activated (hetero)aryl trifiates. Furthermore, aryl triflates and bromides that are prone to give mixtures of regioisomeric aryl fluorides with Pd-catalysis can now be converted to the desired aryl fluorides with high regioselectivity. Analysis of the solid-state structures of several Pd(II) complexes, as well as density functional theory (DFT) calculations, shed light on the origin of the enhanced reactivity observed with L1.

  DOI：

  10.1021/jacs.5b09308
• 作为产物：
  描述：

  四氢-4-氧代-2H-噻喃-3-甲酸甲酯 、 4-三氟甲基苯脒盐酸盐 在 potassium carbonate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以79%的产率得到2-(4-trifluoromethylphenyl)-3,5,7,8-tetrahydrothiopyrano[4,3-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  Identification of NVP-TNKS656: The Use of Structure–Efficiency Relationships To Generate a Highly Potent, Selective, and Orally Active Tankyrase Inhibitor

  摘要：

  Tankyrase 1 and 2 have been shown to be redundant, druggable nodes in the Wnt pathway. As such, there has been intense interest in developing agents suitable for modulating the Wnt pathway in vivo by targeting this enzyme pair. By utilizing a combination of structure-based design and LipE-based structure efficiency relationships, the core of XAV939 was optimized into a more stable, more efficient, but less potent dihydropyran motif 7. This core was combined with elements of screening hits 2, 19, and 33 and resulted in highly potent, selective tankyrase inhibitors that are novel three pocket binders. NVP-TNKS656 (43) was identified as an orally active antagonist of Wnt pathway activity in the MMTV-Wnt1 mouse xenograft model. With an enthalpy-driven thermodynamic signature of binding, highly favorable physicochemical properties, and high lipophilic efficiency, NVP-TNKS656 is a novel tankyrase inhibitor that is well suited for further in vivo validation studies.

  DOI：

  10.1021/jm400807n

文献信息

• Expanding the “minimalist” small molecule tagging approach to different bioactive compounds
  作者：Wenjie Lang、Chaonan Yuan、Biwei Zhu、Sijun Pan、Jian Liu、Jie Luo、Shikun Nie、Qing Zhu、Jun-Seok Lee、Jingyan Ge

  DOI：10.1039/c8ob03175d

  日期：——

  small molecule tagging (MSMT) is a promising approach that easily converts bioactive compounds into affinity-based probes (AfBPs) for proteomic studies. In this work, seven bioactive compounds targeting diversified protein classes were installed with “minimalist” linkers through common reactions to generate the corresponding AfBPs. These probes were evaluated for cell-based protein profiling and target

  “极简主义”小分子标签（MSMT）是一种有前途的方法，可以轻松地将生物活性化合物转换为基于蛋白质组学研究的基于亲和力的探针（A f BPs）。在这项工作中，通过共同反应安装了具有“极简主义”接头的，针对多样化蛋白质类别的七个生物活性化合物，以生成相应的A f BP。对这些探针进行了基于细胞的蛋白质谱分析和靶标验证。其中，来自恩替司他的探针EN和喜树碱的探针CA被进一步用于细胞成像和基于SILAC的大规模目标识别。我们的广泛研究表明，“极简主义”小分子标记方法可以扩展到不同类别的生物活性化合物，以修饰为A f BP，作为蛋白质组学和细胞成像的双重功能工具。
• WNT SIGNALING INHIBITOR
  申请人：KYOWA HAKKO KIRIN CO., LTD.

  公开号：US20160168125A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  A Wnt signaling inhibitor which comprises, as an active ingredient, a fused-ring heterocyclic compound represented by the following formula (IA) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the like are provided: (wherein, n 1A represents 0 or 1; n 2A and n 3A may be the same or different, and each represents 1 or 2; R OA represents optionally substituted aryl or the like; R 2A represents a hydrogen atom or the like; R 3A represents an optionally substituted aromatic heterocyclic group or the like; X 1A , X 2A , X 3A and X 4A each represent CH or the like; Y 1A represents CH 2 or the like; Y 2A represents N or the like; and L A represents CH 2 or the like).

  提供一种Wnt信号抑制剂，其包括以下式（IA）所表示的融合环杂环化合物作为活性成分或其药学上可接受的盐等：（其中，n1A表示0或1；n2A和n3A可以相同也可以不同，每个表示1或2；ROA表示可选择地取代的芳基或类似物；R2A表示氢原子或类似物；R3A表示可选择地取代的芳香杂环基或类似物；X1A、X2A、X3A和X4A各自表示CH或类似物；Y1A表示CH2或类似物；Y2A表示N或类似物；LA表示 或类似物）。
• [EN] TANKYRASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE TANKYRASE
  申请人：UNIV BATH

  公开号：WO2014087165A1

  公开（公告）日：2014-06-12

  The present invention relates to a compound of formula I wherein X is C(R6) or N, Y is C or N, and ring A, ring B, R1 and R2 have the meanings defined herein, provided that when ring B is carbocyclic, X is C(R6); or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. The compounds are tankyrase-1 and tankyrase-2 inhibitors and are useful in the treatment of a number of conditions, including cancer.

  本发明涉及一种具有式I的化合物，其中X为C(R6)或N，Y为C或N，环A、环B、R1和R2具有本文中定义的含义，前提是当环B为碳环时，X为C(R6)；或其药学上可接受的盐或溶剂。这些化合物是坦克酶-1和坦克酶-2抑制剂，并可用于治疗多种疾病，包括癌症。
• 3-ARYL-5-SUBSTITUTED-ISOQUINOLIN-1-ONE COMPOUNDS AND THEIR THERAPEUTIC USE
  申请人：INSTITUTE OF CANCER RESEARCH: ROYAL CANCER HOSPITAL (THE)

  公开号：US20160221953A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present invention pertains generally to the field of therapeutic compounds. More specifically the present invention pertains to certain 3-aryl-5-substituted-2/-/-isoquinolin-1-one compounds that, inter alia, inhibit PARP (e.g., PARP1, TNKS1, TNKS2, etc.) and/or Wnt signalling. The present invention also pertains to pharmaceutical compositions comprising such compounds, and the use of such compounds and compositions, both in vitro and in vivo, to inhibit PARP (e.g., PARP1, TNKS1, TNKS2, etc.); to inhibit Wnt signalling; to treat disorders that are ameliorated by the inhibition of PARP (e.g., PARP1, TNKS1, TNKS2, etc.); to treat disorders that are ameliorated by the inhibition of Wnt signalling; to treat proliferative conditions such as cancer, etc.

  本发明普遍涉及治疗化合物领域。更具体地说，本发明涉及某些3-芳基-5-取代-2/-/-异喹啉-1-酮化合物，其可以抑制PARP（例如，PARP1，TNKS1，TNKS2等）和/或Wnt信号。本发明还涉及包含这些化合物的制药组合物，以及使用这些化合物和组合物，在体内外中抑制PARP（例如，PARP1，TNKS1，TNKS2等）；抑制Wnt信号；治疗通过抑制PARP（例如，PARP1，TNKS1，TNKS2等）改善的疾病；治疗通过抑制Wnt信号改善的疾病；治疗增殖性疾病，如癌症等。
• POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASE INHIBITORS CONSISTING OF PYRIMIDINE DERIVATIVES
  申请人：Meiji Seika Kaisha, Ltd.

  公开号：EP1142881A1

  公开（公告）日：2001-10-10

  A medicament for therapeutic and/or preventive treatment of a brain disease, which comprises a compound represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: wherein R represents hydrogen atom, a C1-C8 alkyl group, a substituted C1-C8 alkyl group, an aryl group, a substituted aryl group, an aryl(C1-C8)alkyl group and the like; Y represents hydrogen atom or -C(R2)R3 (R2 and R3 represent hydrogen atom, a C1-C8 alkyl group, a C1-C8 alkoxy(C1-C8)alkyl group, a hydroxy(C1-C8)alkyl group and the like); symbol "a" represents single bond when Y represents hydrogen atom, or "a" represents double bound when Y represents -C(R2)R3; -A-B- represents -CH2-CH2-, -S-CH2-, -O-CH2-, -CH2-S-, -CH2-O-, -SO-CH2-, -CH2-SO-, -SO2-CH2-, or -CH2-SO2-; and Z represents -CH2- or single bond.

  一种用于治疗和/或预防脑部疾病的药物，其活性成分包括下式通式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐： 其中 R 代表氢原子、C1-C8 烷基、取代的 C1-C8 烷基、芳基、取代的芳基、芳基（C1-C8）烷基等；Y 代表氢原子或 -C(R2)R3 （R2 和 R3 代表氢原子、C1-C8 烷基、C1-C8 烷氧基（C1-C8）烷基、羟基（C1-C8）烷基等）；符号 "a "在 Y 代表氢原子时代表单键，或 "a "在 Y 代表-C(R2)R3 时代表双键；-A-B-代表-CH2- -、-S- -、-O- -、- -S-、- -O-、-SO- -、- -SO-、-SO2-或- -SO2-；Z 代表- -或单键。