3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
• 英文别名: 3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy]-N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide
• 化学式: C₂₀H₁₃F₉N₂O₃
• 分子量: 500.32
• InChiKey: VJIVKRQGSGBLFP-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  82.4
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  13

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide 在 2,2,6,6-四甲基哌啶 、 1,2,2,6,6-五甲基哌啶 、 4-羟基苯硫酚 、 4DPAIPN 作用下， 以 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 12.0h， 以53%的产率得到3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-(4-cyano-3-(difluoromethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  三氟甲基芳烃的有机光氧化还原加氢脱氟反应在药物发现中的转化适用性

  摘要：

  在高度官能化的化合物中进行分子编辑，例如插入、删除和单原子交换，是所有化学家的理想目标。在这里，我们公开了一种光氧化还原方案，用于在缺电子的三氟甲基芳烃（包括复杂的药物分子）中用氢替换单个氟原子。稳健性筛选实验表明，这种还原性脱氟可以耐受生物活性分子中常见的一系列官能团和杂环。初步研究暗示了一个催化循环，其中有机光催化剂的激发态被氢原子供体还原淬灭，并被三氟甲基芳烃恢复到其原始氧化态。

  DOI：

  10.1021/jacs.0c03881
• 作为产物：
  描述：

  N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)甲基丙烯酰胺 在 双氧水 、 sodium hydride 、 三氟乙酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 mineral oil 为溶剂， 反应 24.33h， 生成 3-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenoxy)-N-(4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl)-2-hydroxy-2-methylpropanamide
  参考文献：
  名称：

  带有3,5-双三氟甲基苯基部分的新型抗前列腺癌药物的合理设计和合成

  摘要：

  前列腺癌是全世界男性死亡的主要原因，并且不断需要鉴定新的和改进的治疗方法。在可用的选项中，还批准了不同的非甾体雄激素受体（AR）拮抗剂来治疗去势抵抗性药物。这些药物中的大多数由于其生物学靶标的抗性突变体的发展而显示出有限的应用。 在针对AR开放拮抗剂构象的同源性模型进行基于对接的研究之后，设计了一系列新型3,5-双-三氟甲基苯基化合物，旨在提高抗雄激素药物比卡鲁胺和恩杂鲁胺的抗增殖活性。在存在适应性突变的情况下，新的结构修饰可能会阻止受体采用其封闭的激动剂构象。 在合成的新化合物中，与母体结构相比，一些化合物显示出显着改善的体外活性，对四种不同的前列腺癌细胞系（LNCaP，VCaP，DU-145、22Rv1）的IC 50值在低微摩尔范围内。选定的命中证明了完全的AR拮抗行为，并确定了有希望发展的候选药物。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2016.06.001

文献信息

• Rational design and synthesis of novel anti-prostate cancer agents bearing a 3,5-bis-trifluoromethylphenyl moiety
  作者：Salvatore Ferla、Marcella Bassetto、Fabrizio Pertusati、Sahar Kandil、Andrew D. Westwell、Andrea Brancale、Christopher McGuigan

  DOI：10.1016/j.bmcl.2016.06.001

  日期：2016.8

  5-bis-trifluoromethylphenyl compounds was designed with the aim to improve the antiproliferative activity of anti-androgen drugs bicalutamide and enzalutamide. The new structural modifications might impede the receptor to adopt its closed agonist conformation also in the presence of adaptive mutations. Among the novel compounds synthesised, several displayed significantly improved in vitro activity in

  前列腺癌是全世界男性死亡的主要原因，并且不断需要鉴定新的和改进的治疗方法。在可用的选项中，还批准了不同的非甾体雄激素受体（AR）拮抗剂来治疗去势抵抗性药物。这些药物中的大多数由于其生物学靶标的抗性突变体的发展而显示出有限的应用。 在针对AR开放拮抗剂构象的同源性模型进行基于对接的研究之后，设计了一系列新型3,5-双-三氟甲基苯基化合物，旨在提高抗雄激素药物比卡鲁胺和恩杂鲁胺的抗增殖活性。在存在适应性突变的情况下，新的结构修饰可能会阻止受体采用其封闭的激动剂构象。 在合成的新化合物中，与母体结构相比，一些化合物显示出显着改善的体外活性，对四种不同的前列腺癌细胞系（LNCaP，VCaP，DU-145、22Rv1）的IC 50值在低微摩尔范围内。选定的命中证明了完全的AR拮抗行为，并确定了有希望发展的候选药物。
• Late‐Stage Modification of Drugs via Alkene Formal Insertion into Benzylic C−F Bond
  作者：Jing Wang、Yahui Wang、Yan Liang、Liejin Zhou、Lijuan Liu、Zuxiao Zhang

  DOI：10.1002/anie.202215062

  日期：2023.1.26

  strategy of alkene-selective formal insertion into a benzylic C−F bond, which enables late-stage modification of drug molecules. This transformation breaks a strong C−F bond and forms a somewhat weaker C−F bond at the same time, under mild conditions, thus providing an opportunity for straightforward access to partially fluorinated organic molecules via difunctionalization of alkenes.

  在本文中，我们描述了一种将烯烃选择性正式插入苄基 C−F 键的新策略，该策略可实现药物分子的后期修饰。在温和条件下，这种转变打破了强 C-F 键并同时形成了稍弱的 C-F 键，从而提供了通过烯烃双官能化直接获得部分氟化有机分子的机会。
• Organophotoredox Hydrodefluorination of Trifluoromethylarenes with Translational Applicability to Drug Discovery
  作者：Jeroen B. I. Sap、Natan J. W. Straathof、Thomas Knauber、Claudio F. Meyer、Maurice Médebielle、Laura Buglioni、Christophe Genicot、Andrés A. Trabanco、Timothy Noël、Christopher W. am Ende、Véronique Gouverneur

  DOI：10.1021/jacs.0c03881

  日期：2020.5.20

  Molecular editing such as insertion, deletion, and single atom exchange in highly functionalized compounds is an aspirational goal for all chemists. Here, we disclose a photoredox protocol for the replacement of a single fluorine atom with hydrogen in electron-deficient trifluoromethylarenes including complex drug molecules. A robustness screening experiment shows that this reductive defluorination

  在高度官能化的化合物中进行分子编辑，例如插入、删除和单原子交换，是所有化学家的理想目标。在这里，我们公开了一种光氧化还原方案，用于在缺电子的三氟甲基芳烃（包括复杂的药物分子）中用氢替换单个氟原子。稳健性筛选实验表明，这种还原性脱氟可以耐受生物活性分子中常见的一系列官能团和杂环。初步研究暗示了一个催化循环，其中有机光催化剂的激发态被氢原子供体还原淬灭，并被三氟甲基芳烃恢复到其原始氧化态。
• Novel Trifluoromethylated Enobosarm Analogues with Potent Antiandrogenic Activity <i>In Vitro</i> and Tissue Selectivity <i>In Vivo</i>
  作者：D. Alwyn Dart、Sahar Kandil、Serena Tommasini-Ghelfi、Gilberto Serrano de Almeida、Charlotte L. Bevan、Wenguo Jiang、Andrew D. Westwell

  DOI：10.1158/1535-7163.mct-18-0037

  日期：2018.9.1

  Prostate cancer often develops antiandrogen resistance, possibly via androgen receptor (AR) mutations, which change antagonists to agonists. Novel therapies with increased anticancer activity, while overcoming current drug resistance are urgently needed. Enobosarm has anabolic effects on muscle and bone while having no effect on the prostate. Here, we describe the activity of novel chemically modified enobosarm analogues. The rational addition of bis-trifluoromethyl groups into ring B of enobosarm, profoundly modified their activity, pharmacokinetic and tissue distribution profiles. These chemical structural modifications resulted in an improved AR binding affinity—by increasing the molecular occupational volume near helix 12 of AR. In vitro, the analogues SK33 and SK51 showed very potent antiandrogenic activity, monitored using LNCaP/AR-Luciferase cells where growth, PSA and luciferase activity were used as AR activity measurements. These compounds were 10-fold more potent than bicalutamide and 100-fold more potent than enobosarm within the LNCaP model. These compounds were also active in LNCaP/BicR cells with acquired bicalutamide resistance. In vivo, using the AR-Luc reporter mice, these drugs showed potent AR inhibitory activity in the prostate and other AR-expressing tissues, e.g., testes, seminal vesicles, and brain. These compounds do not inhibit AR activity in the skeletal muscle, and spleen, thus indicating a selective tissue inhibitory profile. These compounds were also active in vivo in the Pb-Pten deletion model. SK33 and SK51 have significantly different and enhanced activity profiles compared with enobosarm and are ideal candidates for further development for prostate cancer therapy with potentially fewer side effects. Mol Cancer Ther; 17(9); 1846–58. ©2018 AACR.

  摘要 前列腺癌通常会产生抗雄激素抗药性，这可能是由于雄激素受体（AR）发生突变，使拮抗剂变为激动剂。目前迫切需要既能提高抗癌活性，又能克服现有耐药性的新型疗法。依诺博沙姆对肌肉和骨骼有同化作用，但对前列腺没有影响。在此，我们介绍了经过化学修饰的新型依诺巴马类似物的活性。在依诺博沙姆的 B 环中合理地加入双三氟甲基，深刻地改变了它们的活性、药代动力学和组织分布特征。这些化学结构修饰通过增加 AR 第 12 螺旋附近的分子占位体积，提高了 AR 的结合亲和力。在体外，SK33 和 SK51 类似物显示出非常强的抗雄激素活性，使用 LNCaP/AR 荧光素酶细胞进行监测，用生长、PSA 和荧光素酶活性来衡量 AR 活性。在 LNCaP 模型中，这些化合物的效力是比卡鲁胺的 10 倍，是依诺巴沙姆的 100 倍。这些化合物在获得性比卡鲁胺抗性的 LNCaP/BicR 细胞中也具有活性。在体内，利用 AR-Luc 报告小鼠，这些药物在前列腺和其他 AR 表达组织（如睾丸、精囊和大脑）中显示出强大的 AR 抑制活性。这些化合物不会抑制骨骼肌和脾脏中的 AR 活性，因此表明它们具有选择性组织抑制作用。这些化合物在体内 Pb-Pten 缺失模型中也具有活性。与依诺巴马相比，SK33 和 SK51 的活性明显不同，且活性更强，是进一步开发用于前列腺癌治疗的理想候选化合物，而且副作用可能更小。Mol Cancer Ther; 17(9); 1846-58。©2018 AACR。