7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-ol | 1229622-03-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯氮卓类
• 英文名称: 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-ol
• 英文别名: 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin-1-ol；8-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepin-5-ol
• CAS: 1229622-03-0
• 化学式: C₁₁H₁₅NO₂
• 分子量: 193.246
• InChiKey: CJQZSNACIZWXEQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  123 °C
• 沸点：
  381.7±42.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.129±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.6
• 重原子数：
  14
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.45
• 拓扑面积：
  41.5
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-ol 在 三乙基硅烷 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 4.0h， 以54%的产率得到2,3,4,5-四氢-7-甲氧基-1H-苯并[d]氮杂卓
  参考文献：
  名称：

  四氢-3-苯并吖庚因用氟化侧链如NMDA和σ 1受体拮抗剂的合成，受体的亲和力，选择性和抗异常性疼痛活性的

  摘要：

  四氢-1 H -3-苯并ze庚因类在1、3和7位系统地修饰。特别地，在3位的4-苯基丁基侧链的β位或γ位引入了F原子。与在β位置带有F原子的类似物相比，在γ位置带有F原子的配体具有更高的GluN2B亲和力。该作用归因于β-氟胺的碱性降低。3-苯并吖庚因用苄OH部分显示在σ适中GluN2B亲和力，但相当大的选择性2受体。然而，除去苄基OH部分的导致增加GluN2B亲和力，但降低GluN2B /σ 2的选择性。关于GluN2B亲和力，苯酚17b在3位上带有γ-氟苯基丁基部分的化合物表示最有趣的氟化配体（K i（GluN2B）= 16 nM）。大多数合成的配体的任一揭示类似GluN2B和σ 1个亲和力或更高σ 1倍比GluN2B亲和力的亲和力。甲基醚16B示出了高σ 1亲和力（ķ我（σ 1）= 6.6纳米）和过受体和转运的宽面板高选择性。在小鼠辣椒素测定的高抗异常性疼痛活性的证明σ 1的拮抗活性16B。

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2019.05.034
• 作为产物：
  描述：

  1,2,4,5-tetrahydro-7-methoxy-3-(p-toluenesulfonyl)-3H-3-benzazepin-1-ol 在 甲醇 、 magnesium 作用下， 反应 5.0h， 生成 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-ol
  参考文献：
  名称：

  [EN] NR2B SELECTIVE NMDA-RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATMENT OF IMMUNE-MEDIATED INFLAMMATORY DISEASES
  [FR] ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR NMDA SÉLECTIFS DE NR2B POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES INFLAMMATOIRES À MÉDIATION IMMUNITAIRE

  摘要：

  本发明提供了治疗免疫介导性炎症性疾病的新手段和方法。

  公开号：

  WO2017036880A1
• 作为试剂：
  描述：

  3-羟基-2-碘吡啶 在 4-二甲氨基吡啶 、 copper(l) iodide 、 四(三苯基膦)钯 、 7-methoxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-ol 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 、 乙腈 为溶剂， 反应 120.0h， 生成 2-(but-3-en-1-yn-1-yl)-3-(2-fluoroethoxy)pyridine
  参考文献：
  名称：

  有效的基于3-benzazepine的GluN2B受体拮抗剂的4-苯基丁基侧链的修饰。

  摘要：

  NMDA受体过度活化驱动的兴奋性毒性代表了急性和慢性神经系统疾病和神经退行性疾病的主要机制。与NMDA受体的艾芬地尔结合位点相互作用的负变构调节剂能够中断这一正在进行的神经损伤过程。从有效的3-苯并ze庚因-1,7-二醇4a开始，通过修饰N-（4-苯基丁基）侧链设计了新型NMDA受体拮抗剂。关于开发新型氟化PET示踪剂，合成了区域异构的氟乙氧基衍生物11、12、14和15。通过Sonogashira反应和亲核取代制备在N-侧链末端具有各种杂芳基部分的类似物19和20。通过1，3-偶极环加成获得氟乙基三唑37。在几个新的配体中 （杂）芳基丁基侧链的柔韧性受到三键结合的限制。在已确定的竞争性分析中，使用[3H]芬苯甲腈作为放射性配体，测试了对苯丙草胺结合位点的亲和力。在末端苯环上引入氟乙氧基部分，用杂芳基环取代末端苯环，并将三键结合到丁基间隔基中，导致GluN2B亲和力大大降低。在末端苯环上带有对氟乙氧基部分的苯酚15（Ki

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2019.06.035

文献信息

• [EN] NR2B-SELECTIVE NMDA-RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS NMDA SÉLECTIFS DU SITE NR2B
  申请人：UNIV MUENSTER WILHELMS

  公开号：WO2010122134A1

  公开（公告）日：2010-10-28

  The present invention relates to compounds according to general formula (I) and pharmaceutical compositions comprising compounds according to general formula (I).

  本发明涉及符合一般式（I）的化合物以及包含符合一般式（I）的化合物的药物组合物。
• [EN] BENZAZEPIN-L,7-DIOL-DERIVED RADIOLABELED LIGANDS WITH HIGH IN VIVO NMDA SPECIFICITY<br/>[FR] LIGANDS RADIOMARQUÉS DÉRIVÉS DE BENZAZÉPIN-L,7-DIOL PRÉSENTANT UNE SPÉCIFICITÉ DE NMDA IN VIVO ÉLEVÉE
  申请人：ETH ZUERICH

  公开号：WO2020099537A1

  公开（公告）日：2020-05-22

  The present invention is directed to benzazepin-1,7-diol-derived compounds (I) for use in the diagnosis of NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor-associated diseases or disorders by positron emission tomography (PET), single-photon emission computed tomography (SPECT), liquid based-scintillation- and/or autoradiography-based assays. The invention also relates to a method for the diagnosis of NMDA receptor-associated diseases or disorders by administering to a patient or a sample of a patient in need of such diagnosis a compound of the invention in an amount effective for PET imaging, SPECT imaging, liquid based-scintillation- and/or autoradiography-based assays of NMDA receptors, recording at least one PET or SPECT scan, liquid based-scintillation or autoradiography result, and diagnosing an NMDA receptor-associated disease or disorder from an abnormal NMDA receptor expression pattern on the PET or SPECT scan, in the liquid based-scintillation or autoradiography result. The present invention also provides a method for evaluating a putative NMDA-receptor antagonist in a liquid scintigraphy detection assay or an autoradiography assay using the compounds of the present invention.

  本发明涉及一类以苯并氮杂环庚烷-1,7-二醇为衍生物的化合物（I），用于通过正电子发射断层扫描（PET）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、基于液体闪烁或放射自显影的检测方法，用于诊断NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体相关疾病或障碍。该发明还涉及一种诊断NMDA受体相关疾病或障碍的方法，通过向需要进行PET成像、SPECT成像、基于液体闪烁或放射自显影的NMDA受体检测的患者或患者样本中施用本发明的化合物，以有效剂量进行PET成像、SPECT成像、基于液体闪烁或放射自显影的NMDA受体检测，记录至少一次PET或SPECT扫描、基于液体闪烁或放射自显影的结果，根据PET或SPECT扫描中的异常NMDA受体表达模式、基于液体闪烁或放射自显影的结果诊断NMDA受体相关疾病或障碍。本发明还提供了一种使用本发明化合物进行液体闪烁检测或放射自显影检测的方法，用于评估假定的NMDA受体拮抗剂。
• Structure–Affinity Relationships of 2,3,4,5-Tetrahydro-1<i>H</i>-3-benzazepine and 6,7,8,9-Tetrahydro-5<i>H</i>-benzo[7]annulen-7-amine Analogues and the Discovery of a Radiofluorinated 2,3,4,5-Tetrahydro-1<i>H</i>-3-benzazepine Congener for Imaging GluN2B Subunit-Containing <i>N</i>-Methyl-<scp>d</scp>-aspartate Receptors
  作者：Hazem Ahmed、Ahmed Haider、Jasmine Varisco、Maja Stanković、Rahel Wallimann、Stefan Gruber、Irina Iten、Surya Häne、Adrienne Müller Herde、Claudia Keller、Roger Schibli、Dirk Schepmann、Linjing Mu、Bernhard Wünsch、Simon M. Ametamey

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b00812

  日期：2019.11.14

  Aspiring to develop a positron emission tomography (PET) imaging agent for the GluN2B subunits of the N-methyl-d-aspartate receptor (NMDAR), a key therapeutic target for drug development toward several neurological disorders, we synthesized a series of 2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]annulen-7-amine analogues. After in vitro testing via competition binding assay

  渴望开发一种正电子发射断层摄影（PET）成像剂用于的GluN2B亚基Ñ甲基d天冬氨酸受体（NMDAR），用于药物开发的朝向几个神经病症的关键的治疗靶，我们合成了一系列的2,3 ，4，5-四氢-1 H -3-苯并ze庚因和6,7,8,9-四氢-5 H-苯并[7] Annulen-7-胺类似物。通过竞争结合测定和放射自显影进行体外测试后，[ 18就对σ1和σ2受体的特异性和选择性而言，F] PF-NB1成为表现最佳的示踪剂，因此被选择用于进一步的体内评估。铜介导的放射性氟化以良好的放射化学收率和较高的摩尔活度完成。在Wistar大鼠中进行了广泛的体内表征，包括PET成像，生物分布，受体占有率和代谢产物研究。[ 18 F] PF-NB1结合对富含GluN2B的前脑区域具有选择性，并且被GluN2B拮抗剂CP-101606特异性阻断，没有剂量依赖性，且没有脑放射性代谢物。[ 18 F] PF-NB1是一种很有前途的氟18
• [EN] NR2B LIGANDS; METHOD OF MAKING; AND USE THEREOF<br/>[FR] LIGANDS DE NR2B; PROCÉDÉ DE FABRICATION; ET UTILISATION DE CEUX-CI
  申请人：US HEALTH

  公开号：WO2019210130A1

  公开（公告）日：2019-10-31

  Disclosed herein are derivatives of 7-methoxy-3-(4-phenylbutyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-1-ol, including radiolabeled derivatives, which are found to be NR2B receptor subunit ligands. Pharmaceutical compositions comprising the derivative compounds and methods of treating schizophrenia, depression, stroke, or a neurodegenerative disease in a subject are also disclosed.

  本文披露了7-甲氧基-3-(4-苯基丁基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环-1-醇的衍生物，包括放射性标记的衍生物，发现它们是NR2B受体亚单位配体。还披露了包含该衍生物化合物的制药组合物以及治疗主题的精神分裂症、抑郁症、中风或神经退行性疾病的方法。
• Development and Validation of [3H]OF-NB1 for Preclinical Assessment of GluN1/2B Candidate Drugs
  作者：Hazem Ahmed、Livio Gisler、Nehal H. Elghazawy、Claudia Keller、Wolfgang Sippl、Steven H. Liang、Ahmed Haider、Simon M. Ametamey

  DOI：10.3390/ph15080960

  日期：——

  GluN2B-enriched N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs) are implicated in several neurodegenerative and psychiatric diseases, such as Alzheimer’s disease. No clinically valid GluN1/2B therapeutic exists due to a lack of selective GluN2B imaging tools, and the state-of-the-art [3H]ifenprodil shows poor selectivity in drug screening. To this end, we developed a tritium-labeled form of OF-NB1, a recently reported selective GluN1/2B positron emission tomography imaging (PET) agent, with a molar activity of 1.79 GBq/µmol. The performance of [3H]OF-NB1 and [3H]ifenprodil was compared through head-to-head competitive binding experiments, using the GluN1/2B ligand CP-101,606 and the sigma-1 receptor (σ1R) ligand SA-4503. Contrary to [3H]ifenprodil, the usage of [3H]OF-NB1 differentiated between GluN1/2B and σ1R binding components. These results were corroborated by observations from PET imaging experiments in Wistar rats using the σ1R radioligand [18F]fluspidine. To unravel the binding modes of OF-NB1 and ifenprodil in GluN1/2B and σ1Rs, we performed a retrospective in silico study using a molecular operating environment. OF-NB1 maintained similar interactions to GluN1/2B as ifenprodil, but only ifenprodil successfully fitted in the σ1R pocket, thereby explaining the high GluN1/2B selectivity of OF-NB1 compared to ifenprodil. We successfully showed in a proof-of-concept study the superiority of [3H]OF-NB1 over the gold standard [3H]ifenprodil in the screening of potential GluN1/2B drug candidates.

  富含 GluN2B 的 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 与阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病和精神疾病有关。由于缺乏具有选择性的 GluN2B 成像工具，目前还没有临床有效的 GluN1/2B 治疗药物，而最先进的 [3H]ifenprodil 在药物筛选中的选择性也很差。为此，我们开发了一种氚标记的 OF-NB1 形式，它是最近报道的一种选择性 GluN1/2B 正电子发射断层成像（PET）剂，摩尔活性为 1.79 GBq/µmol。通过使用 GluN1/2B 配体 CP-101,606 和 sigma-1 受体（σ1R）配体 SA-4503 进行正面竞争性结合实验，比较了[3H]OF-NB1 和[3H]ifenprodil 的性能。与[3H]ifenprodil相反，使用[3H]OF-NB1可区分GluN1/2B和σ1R结合成分。使用σ1R放射性配体[18F]氟西哌啶对Wistar大鼠进行的PET成像实验也证实了这些结果。为了揭示 OF-NB1 和 ifenprodil 在 GluN1/2B 和 σ1Rs 中的结合模式，我们使用分子操作环境进行了一项回顾性硅学研究。OF-NB1 与 GluN1/2B 保持着与 ifenprodil 相似的相互作用，但只有 ifenprodil 能成功进入 σ1R 口袋，从而解释了与 ifenprodil 相比，OF-NB1 对 GluN1/2B 的高选择性。我们在一项概念验证研究中成功证明，在筛选潜在的 GluN1/2B 候选药物时，[3H]OF-NB1 优于黄金标准[3H]ifenprodil。