2,2-difluoroethyl 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 2,2-difluoroethyl 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate
• 英文别名: 2,2-Difluoroethyl 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-4-oxobutanoate；2,2-difluoroethyl 4-(2,3-dihydroindol-1-yl)-4-oxobutanoate
• 化学式: C₁₄H₁₅F₂NO₃
• 分子量: 283.275
• InChiKey: ZBGADGOMZKMKIY-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.16
• 重原子数：
  20.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  46.61
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  3.0

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  丁二酸单甲酯酰氯 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 对甲苯磺酸 作用下， 反应 21.0h， 生成 2,2-difluoroethyl 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate
  参考文献：
  名称：

  Notum 共价抑制的结构见解

  摘要：

  羧酸酯酶 Notum 水解 Wingless/Integrated (Wnt) 配体的棕榈油酸酯部分，并使 Wnt 信号传导失活。 Notum 抑制剂可以恢复 Wnt 信号传导，这可能对骨质疏松症和阿尔茨海默病等疾病有治疗作用。我们报告了一类新型共价 Notum 抑制剂 4-(吲哚啉-1-基)-4-氧代丁酸酯的鉴定。 Notum 抑制剂复合物的高分辨率晶体结构揭示了亲核体丝氨酸 232 和水解丁酸酯之间形成的常见共价加合物。通过质谱分析证实了溶液中的共价相互作用。抑制效力根据所使用的弹头而变化。从机制上讲，所得酰基酶中间体羰基原子的位置不利于活性位点水的接近，再加上与酶袋残基的强疏水相互作用，阻碍了中间体的进一步加工并导致共价抑制。这些对 Notum 催化抑制的见解可能会指导更有效的 Notum 抑制剂的开发。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c00701

文献信息

• Structural Insights into Notum Covalent Inhibition
  作者：Yuguang Zhao、Fredrik Svensson、David Steadman、Sarah Frew、Amy Monaghan、Magda Bictash、Tiago Moreira、Rod Chalk、Weixian Lu、Paul V. Fish、E. Yvonne Jones

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c00701

  日期：2021.8.12

  osteoporosis and Alzheimer’s disease. We report the identification of a novel class of covalent Notum inhibitors, 4-(indolin-1-yl)-4-oxobutanoate esters. High-resolution crystal structures of the Notum inhibitor complexes reveal a common covalent adduct formed between the nucleophile serine-232 and hydrolyzed butyric esters. The covalent interaction in solution was confirmed by mass spectrometry analysis

  羧酸酯酶 Notum 水解 Wingless/Integrated (Wnt) 配体的棕榈油酸酯部分，并使 Wnt 信号传导失活。 Notum 抑制剂可以恢复 Wnt 信号传导，这可能对骨质疏松症和阿尔茨海默病等疾病有治疗作用。我们报告了一类新型共价 Notum 抑制剂 4-(吲哚啉-1-基)-4-氧代丁酸酯的鉴定。 Notum 抑制剂复合物的高分辨率晶体结构揭示了亲核体丝氨酸 232 和水解丁酸酯之间形成的常见共价加合物。通过质谱分析证实了溶液中的共价相互作用。抑制效力根据所使用的弹头而变化。从机制上讲，所得酰基酶中间体羰基原子的位置不利于活性位点水的接近，再加上与酶袋残基的强疏水相互作用，阻碍了中间体的进一步加工并导致共价抑制。这些对 Notum 催化抑制的见解可能会指导更有效的 Notum 抑制剂的开发。