(Z)-3-(5-(5-chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)propanoic acid | 1426138-42-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: (Z)-3-(5-(5-chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)propanoic acid
• 英文别名: isatinylidenerhodanine；BCL6 inhibitor FX1；FX1；3-[(5Z)-5-(5-chloro-2-oxo-1H-indol-3-ylidene)-4-oxo-2-sulfanylidene-1,3-thiazolidin-3-yl]propanoic acid
• CAS: 1426138-42-2
• 化学式: C₁₄H₉ClN₂O₄S₂
• 分子量: 368.821
• InChiKey: VISHSGZPGQKEFX-KHPPLWFESA-N

物化性质

• 溶解度：
  DMSO:24.22(最大浓度 mg/mL);65.67(最大浓度 mM)DMF:30.0(最大浓度 mg/mL);81.34(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.34
• 重原子数：
  23.0
• 可旋转键数：
  3.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  86.71
• 氢给体数：
  2.0
• 氢受体数：
  5.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

生物活性

FX1 是一种选择性的 BCL6 BTB 抑制剂，其 IC50 值为 35 μM。在检测的 50 多种激酶中，FX1 具有高选择性；即使在 10 μM 浓度下，FX1 也不能显著抑制这些激酶。FX1 能够诱导细胞凋亡。

靶点

Target	Value
BCL6 BTB	35 μM (Cell-free assay)

体外研究

FX1 可破坏 BCL6 抑制复合体的形成，使 BCL6 的靶基因失活。它能够模拟表达携带辅阻遏物结合位点突变的 BCL6 的小鼠表型，并在体内和离体实验中抑制 ABC-DLBCL 细胞。FX1 对 BCL6 具有高度特异性，比天然 BCL6 配体 SMRT 更具亲和力。FX1 诱导 DLBCL 细胞中的 BCL6 靶基因（如 CASP8、CD69、CXCR4、CDKN1A 和 DUSP5）显著失活，并且其效力比之前几代的 BCL6 抑制剂高 100 倍以上，比抗生素 rifamycin 和 rifabutin 的结合更有效 300 倍以上。

体内研究

在携带 DLBCL 移植瘤的小鼠中，低剂量 FX1 可诱导肿瘤消退。在 SCID 小鼠模型中，FX1 的半衰期约为 12 小时。处理后的小鼠肺部、肠道、心脏、肾脏、肝脏、脾脏和特定器官的骨髓切片 H&E 染色结果显示没有显著毒性、炎症或感染迹象。对小鼠外周血细胞计数以及血清化学检测显示参数正常。FX1 在 DLBCL 移植瘤小鼠中可导致显著抑制，不仅阻止移植瘤生长，还能引起肿瘤体积缩减。在 25 mg/kg 浓度下，能取得最大效应。TUNEL 和 Ki67 染色实验证明 FX1 能诱导更多的细胞凋亡和生长阻滞，其效果优于 79-6。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  绕丹宁-3-丙酸 、 5-氯靛红 以 氘代二甲亚砜 为溶剂， 生成 (Z)-3-(5-(5-chloro-2-oxoindolin-3-ylidene)-4-oxo-2-thioxothiazolidin-3-yl)propanoic acid
  参考文献：
  名称：

  Room temperature catalyst-free Knoevenagel condensation: facile access to isatinylidenerhodanines

  摘要：

  A catalyst-free Knoevenagel type synthesis of isatinylidenerhodanines is reported starting from substituted isatins and rhodanines. The reaction proceeds spontaneously at room temperature in dimethyl sulfoxide (DMSO), employing a unique macrocyclic intermediate formed through an intramolecular H-bonding. Various substituted isatinylidenerhodanines could be synthesized in good yields. (c) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2013.01.069

文献信息

• BCL6 INHIBITORS AS ANTICANCER AGENTS
  申请人：Cornell University

  公开号：US20160166549A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The invention provides compositions and methods for blocking the BCL6 BTB domain with small molecule, non-peptide compounds as disclosed and claimed herein. BCL6 is a transcriptional repressor of the BTB-POZ (brie a brae, tramtrack, broad complex/pox virus zincfinger) family of proteins. It is required for normal development of germinal center (GC) B-cells and is also the most commonly involvedoncogene in diffuse large B-celllymphomas (DLBCLs), and constitutive expression of BCL6 in GC B-cells causes DLBCL in mice.

  本发明提供了一种使用小分子非肽化合物阻断BCL6 BTB结构域的组合物和方法，如本文所述和索要的。BCL6是BTB-POZ（brie a brae，tramtrack，broad complex/pox virus zincfinger）蛋白家族的转录抑制因子。它是生殖中心（GC）B细胞正常发育所必需的，并且也是弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCLs）中最常涉及的癌基因，GC B细胞中的BCL6的构成表达会导致小鼠DLBCL。
• [EN] BCL6 INHIBITORS AS ANTICANCER AGENTS<br/>[FR] INHIBITEURS DE BCL6 UTILISABLES EN TANT QU'AGENTS ANTICANCÉREUX
  申请人：MELNICK ARI

  公开号：WO2014204859A3

  公开（公告）日：2015-02-12
• B CELL LYMPHOMA 6 PROTEIN (BCL6) AS A TARGET FOR TREATING DIABETES MELLITUS AND NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
  申请人：NORTHWESTERN UNIVERSITY

  公开号：US20210030740A1

  公开（公告）日：2021-02-04

  Disclosed are methods and compositions for treating diabetes mellitus and non-alcoholic fatty liver disease by administering a therapeutic agent that inhibits the biological activity of B cell lymphoma 6 protein (BCL6).
• US9943506B2
  申请人：——

  公开号：US9943506B2

  公开（公告）日：2018-04-17
• Room temperature catalyst-free Knoevenagel condensation: facile access to isatinylidenerhodanines
  作者：Fengtian Xue、Alexander D. MacKerell、Geoffrey Heinzl、Kellie Hom

  DOI：10.1016/j.tetlet.2013.01.069

  日期：2013.3

  A catalyst-free Knoevenagel type synthesis of isatinylidenerhodanines is reported starting from substituted isatins and rhodanines. The reaction proceeds spontaneously at room temperature in dimethyl sulfoxide (DMSO), employing a unique macrocyclic intermediate formed through an intramolecular H-bonding. Various substituted isatinylidenerhodanines could be synthesized in good yields. (c) 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.