sodium (8S,9R)-10(E)-ethylidene-4(S)-methoxy-11-oxo-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-encarboxylate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: sodium (8S,9R)-10(E)-ethylidene-4(S)-methoxy-11-oxo-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-encarboxylate
• 英文别名: Lek 157；sodium (4S,8S,9R)-4-methoxy-10-[(E)-ethylidene]-11-oxo-1-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-en-2-carboxylate；sodium;(1E,5S,8aS,8bR)-1-ethylidene-5-methoxy-2-oxo-5,6,7,8,8a,8b-hexahydroazeto[1,2-b]isoindole-4-carboxylate
• 化学式: C₁₄H₁₆NO₄*Na
• 分子量: 285.275
• InChiKey: WBBLNUXCEPCAJP-OUXBVPBESA-M

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -3.02
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  69.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  sodium (8S,9R)-10(E)-ethylidene-4(S)-methoxy-11-oxo-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-encarboxylate 在 NmcA β-lactamase 作用下， 以 phosphate buffer 为溶剂， 生成 Lek 1A
  参考文献：
  名称：

  Kinetic Study of Two Novel Enantiomeric Tricyclic β-Lactams Which Efficiently Inactivate Class C β-Lactamases

  摘要：

  摘要本文对三环碳青霉烯类化合物的两种亚乙基衍生物 Lek 156 和 Lek 157 与代表性 β-内酰胺酶和 dd-丙氨酰-d-丙氨酸肽酶（dd-肽酶）之间的相互作用进行了详细的动力学研究。这两种化合物对通常具有抗药性的 Eterobacter cloacae908R β-内酰胺酶都是非常有效的灭活剂。初步实验表明，各种广谱 C 类 β-内酰胺酶（ACT-1、CMY-1 和 MIR-1）也被灭活。因此，Lek 157 能显著降低构成型 C β-内酰胺酶过量产生者 E. cloacaeP99 的氨苄西林 MIC。对于测试的其他丝氨酸 β-内酰胺酶，共价加合物的稳定性范围很广，半衰期从长（TEM-1 A 类酶为 4 小时）到中（OXA-10 D 类酶为 10 到 20 分钟）到短（NmcA A 类 β-内酰胺酶为 0.2 到 0.4 秒）不等。相比之下，两种碳青霉烯类都是蜡样芽孢杆菌金属β-内酰胺酶（B 类）的良好底物。链霉菌菌株 R61 和 K15 胞外肽酶对这两种化合物的敏感性较低。

  DOI：

  10.1128/aac.45.8.2215-2223.2001
• 作为产物：
  描述：

  2-甲氧基环己酮 在 四(三苯基膦)钯 、 对苯二酚 、 三苯基膦 四丁基氟化铵 、 四氯化锡 、 溶剂黄146 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 偶氮二甲酸二乙酯 、 亚磷酸三乙酯 、 sodium 2-ethylhexanoic acid 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 xylene 为溶剂， 反应 4.75h， 生成 sodium (8S,9R)-10(E)-ethylidene-4(S)-methoxy-11-oxo-azatricyclo[7.2.0.0^3,8]undec-2-encarboxylate
  参考文献：
  名称：

  作为广谱β-内酰胺酶抑制剂的4-取代的三叉戟：基于结构的设计，合成和生物活性。

  摘要：

  作为对广泛使用抗菌剂的必然进化反应，各种各样的病原体已获得了抗药性。特别地，最广泛使用的抗生素结构类别之一是β-内酰胺，其中细菌抗性的最常见和最有效的机制是β-内酰胺酶的合成。C类β-内酰胺酶主要是头孢菌素酶，大部分是染色体编码的，并且通过暴露于某些β-内酰胺剂可诱导产生，并且对市售的β-内酰胺酶抑制剂具有抑制作用。在减轻这一问题的持续努力中，设计并合成了一系列新颖的4-取代的三叉戟。测量了对C类细菌β-内酰胺酶的抗体外抑制活性，以及​​对A类细菌的抑制作用。铅化合物LK-157被证明是一种有效的基于机理的灭活剂。在两个抑制剂与阴沟肠杆菌AmpC酶的复合物的已解析晶体结构中，观察到了C类酶β-内酰胺酶活性位点Ser 64的酰化作用。该系列中的构效关系揭示了trinem支架对于抑制活性的重要性以及该系列进一步发展的有趣潜力。

  DOI：

  10.1021/jm0703237

文献信息

• 4-Substituted Trinems as Broad Spectrum β-Lactamase Inhibitors:  Structure-Based Design, Synthesis, and Biological Activity
  作者：Ivan Plantan、Lovro Selič、Tomaž Mesar、Petra Štefanič Anderluh、Marko Oblak、Andrej Preželj、Lars Hesse、Miha Andrejašič、Mateja Vilar、Dušan Turk、Andrej Kocijan、Tadeja Prevec、Gregor Vilfan、Darko Kocjan、Anton Čopar、Uroš Urleb、Tom Solmajer

  DOI：10.1021/jm0703237

  日期：2007.8.1

  was shown to be a potent mechanism-based inactivator. Acylation of the active site Ser 64 of the class C enzyme beta-lactamase was observed in the solved crystal structures of two inhibitors complexes to AmpC enzyme from E. cloacae. Structure-activity relationships in the series reveal the importance of the trinem scaffold for inhibitory activity and the interesting potential of the series for further

  作为对广泛使用抗菌剂的必然进化反应，各种各样的病原体已获得了抗药性。特别地，最广泛使用的抗生素结构类别之一是β-内酰胺，其中细菌抗性的最常见和最有效的机制是β-内酰胺酶的合成。C类β-内酰胺酶主要是头孢菌素酶，大部分是染色体编码的，并且通过暴露于某些β-内酰胺剂可诱导产生，并且对市售的β-内酰胺酶抑制剂具有抑制作用。在减轻这一问题的持续努力中，设计并合成了一系列新颖的4-取代的三叉戟。测量了对C类细菌β-内酰胺酶的抗体外抑制活性，以及​​对A类细菌的抑制作用。铅化合物LK-157被证明是一种有效的基于机理的灭活剂。在两个抑制剂与阴沟肠杆菌AmpC酶的复合物的已解析晶体结构中，观察到了C类酶β-内酰胺酶活性位点Ser 64的酰化作用。该系列中的构效关系揭示了trinem支架对于抑制活性的重要性以及该系列进一步发展的有趣潜力。
• Kinetic Study of Two Novel Enantiomeric Tricyclic β-Lactams Which Efficiently Inactivate Class C β-Lactamases
  作者：Mateja Vilar、Moreno Galleni、Tom Solmajer、Boris Turk、Jean-Marie Frère、André Matagne

  DOI：10.1128/aac.45.8.2215-2223.2001

  日期：2001.8

  A detailed kinetic study of the interaction between two ethylidene derivatives of tricyclic carbapenems, Lek 156 and Lek 157, and representative β-lactamases andd-alanyl–d-alanine peptidases (dd-peptidases) is presented. Both compounds are very efficient inactivators of theEnterobacter cloacae908R β-lactamase, which is usually resistant to inhibition. Preliminary experiments indicate that various extended-spectrum class C β-lactamases (ACT-1, CMY-1, and MIR-1) are also inactivated. With theE. cloacae908R enzyme, complete inactivation occurs with a second-order rate constant,k₂/K′, of 2 × 10⁴to 4 × 10⁴M⁻¹s⁻¹, and reactivation is very slow, with a half-life of >1 h. Accordingly, Lek 157 significantly decreases the MIC of ampicillin forE. cloacaeP99, a constitutive class C β-lactamase overproducer. With the other serine β-lactamases tested, the covalent adducts exhibit a wide range of stabilities, with half-lives ranging from long (>4 h with the TEM-1 class A enzyme), to medium (10 to 20 min with the OXA-10 class D enzyme), to short (0.2 to 0.4 s with the NmcA class A β-lactamase). By contrast, both carbapenems behave as good substrates of theBacillus cereusmetallo-β-lactamase (class B). TheStreptomycessp. strain R61 and K15 extracellulardd-peptidases exhibit low levels of sensitivity to both compounds.

  摘要本文对三环碳青霉烯类化合物的两种亚乙基衍生物 Lek 156 和 Lek 157 与代表性 β-内酰胺酶和 dd-丙氨酰-d-丙氨酸肽酶（dd-肽酶）之间的相互作用进行了详细的动力学研究。这两种化合物对通常具有抗药性的 Eterobacter cloacae908R β-内酰胺酶都是非常有效的灭活剂。初步实验表明，各种广谱 C 类 β-内酰胺酶（ACT-1、CMY-1 和 MIR-1）也被灭活。因此，Lek 157 能显著降低构成型 C β-内酰胺酶过量产生者 E. cloacaeP99 的氨苄西林 MIC。对于测试的其他丝氨酸 β-内酰胺酶，共价加合物的稳定性范围很广，半衰期从长（TEM-1 A 类酶为 4 小时）到中（OXA-10 D 类酶为 10 到 20 分钟）到短（NmcA A 类 β-内酰胺酶为 0.2 到 0.4 秒）不等。相比之下，两种碳青霉烯类都是蜡样芽孢杆菌金属β-内酰胺酶（B 类）的良好底物。链霉菌菌株 R61 和 K15 胞外肽酶对这两种化合物的敏感性较低。