(S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine maleic acid | 1354799-87-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: (S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine maleic acid
• 英文别名: (S)-N2-[1-(4-Fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine maleate；NS-018 maleate；(Z)-but-2-enedioic acid;6-N-[(1S)-1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methylpyrazol-4-yl)-2-N-pyrazin-2-ylpyridine-2,6-diamine
• CAS: 1354799-87-3
• 化学式: C₄H₄O₄*C₂₁H₂₀FN₇
• 分子量: 505.508
• InChiKey: OVAGJAAQMBYZDS-FXSDFHGDSA-N

物化性质

• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥30 mg/ml（59.35mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.04
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  155
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  11

制备方法与用途

生物活性 Ilginatinib maleate (NS-018 maleate) 是一种高度有效的可口服的 JAK2 抑制剂，IC50 值为 0.72 nM。其对 JAK2 的选择性分别是 JAK1、JAK3 和 Tyk2 的 46 倍 (IC50, 33 nM)、54 倍 (IC50, 39 nM) 和 22 倍 (IC50, 22 nM)。

靶点

• JAK2: 0.72 nM (IC50)
• Tyk2: 22 nM (IC50)
• JAK1: 33 nM (IC50)
• JAK3: 39 nM (IC50)

体外研究 Ilginatinib maleate (NS-018 maleate) 是一种高效 JAK2 抑制剂，其 IC50 值为 0.72 nM，并且对 JAK2 的选择性分别是 JAK1、JAK3 和 Tyk2 的 46 倍 (IC50, 33 nM)、54 倍 (IC50, 39 nM) 和 22 倍 (IC50, 22 nM)。此外，它还抑制 Src 家族激酶，特别是 SRC 和 FYN，并对 ABL 和 FLT3 的选择性分别为 45 倍和 90 倍。

Ilginatinib maleate 对表达 JAK2V617F 或 MPLW515L 突变或 TEL-JAK2 融合基因 (表达常激活型 JAK2) 的细胞系显示出强大的抑制活性，IC50 为 11-120 nM。然而，它对大多数其他没有常激活型 JAK2 的造血细胞系的毒性极小。

在 MDS 来源的骨髓单核细胞中，Ilginatinib maleate (0.5 μM) 可以优先抑制集落形成单位-粒-巨噬细胞 (CFU-GM) 形成。在 MDS 患者 CFU-GM 形成细胞中，1 μM 的 Ilginatinib maleate 会抑制 STAT3（JAK2 下游激酶）的磷酸化。

体内研究 Ilginatinib maleate (NS-018 maleate) 在小鼠 Ba/F3-JAK2V617F 疾病模型中表现出强大的生存延长作用和脾脏肿大的减轻效果，剂量分别为 12.5、25、50 和 100 mg/kg（口服）。

在 JAK2V617F 转基因小鼠中，Ilginatinib maleate (25、50 mg/kg，口服) 显著减少了白细胞增多症、肝脾肿大和髓外造血，并改善了营养状况，延长了生存期。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2,6-二氯-4-碘吡啶 在 tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) chloroform complex 、 1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷复合物 、 palladium diacetate potassium carbonate 、 2-(二叔丁基膦)联苯 、 sodium t-butanolate 、 2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 乙酸乙酯 、 甲苯 为溶剂， 反应 7.5h， 生成 (S)-N2-[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N6-(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine maleic acid
  参考文献：
  名称：

  AMINOPYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINE

  摘要：

  本发明涉及一种符合以下（I）或（II）的一般式[1]的化合物，或该化合物的药用可接受盐。(I) X为CH或N；R1为卤原子；R2为H、卤原子、CN、[2]、[3]、[8]、[9]、一个—O-烷基、一个—O-(饱和环)等。[2]: —C(RC)(RD)(RE)（RC至RE各自为H、烷基等）[3]: —N(RF)(RG)（RF和RGeach为H、OH、氨基、(杂)芳基等）[8]: —C(═O)RL（RL为烷基、OH、烷氧基、氨基等）[9]: 一个（取代）苯基；(II) X为>C—C(—O)R3（R3为（取代）氨基、烷氧基、OH等）；R1为卤原子；R2为H；R3为H或OH；R3和R4各自为H或烷基。

  公开号：

  US20110288065A1

文献信息

• AMINOPYRAZINE DERIVATIVE AND MEDICINE
  申请人：Fujihara Hidetaka

  公开号：US20110288065A1

  公开（公告）日：2011-11-24

  The present invention relates to a compound represented by general formula [1] satisfying the following (I) or (II), or a pharmaceutical acceptable salt of the compound. (I) X is CH or N; R 1 is a halogen atom,; and R 2 is H, a halogen atom, CN, [2], [3], [8], [9], an —O-alkyl, an —O-(saturated ring), etc. [2]: —C(R C )(R D )(R E ) (R C to R E each are H, an alkyl, etc.) [3]: —N(R F )(R G ) (R F and R G each are H, OH, amino, a (hetero)aryl, etc.) [8]: —C(═O)R L (R L is an alkyl, OH, an alkoxy, amino, etc.) [9]: a (substituted)phenyl; (II) X is >C—C(—O)R 3 (R 3 is a (substituted)amino, an alkoxy, OH, etc.); R 1 is a halogen atom; R 2 is H; R 3 is H or OH; and R 3 and R 4 each are H or an alkyl.

  本发明涉及一种符合以下（I）或（II）的一般式[1]的化合物，或该化合物的药用可接受盐。(I) X为CH或N；R1为卤原子；R2为H、卤原子、CN、[2]、[3]、[8]、[9]、一个—O-烷基、一个—O-(饱和环)等。[2]: —C(RC)(RD)(RE)（RC至RE各自为H、烷基等）[3]: —N(RF)(RG)（RF和RGeach为H、OH、氨基、(杂)芳基等）[8]: —C(═O)RL（RL为烷基、OH、烷氧基、氨基等）[9]: 一个（取代）苯基；(II) X为>C—C(—O)R3（R3为（取代）氨基、烷氧基、OH等）；R1为卤原子；R2为H；R3为H或OH；R3和R4各自为H或烷基。
• CRYSTALS
  申请人：NIPPON SHINYAKU CO., LTD.

  公开号：US20200223823A1

  公开（公告）日：2020-07-16

  A main object of the present invention is to provide new crystals of (S)-N 2 -[1-(4-fluorophenyl)ethyl]-4-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-N 6 -(pyrazin-2-yl)pyridine-2,6-diamine maleate (hereinafter, referred to as “compound A”). A Form-I crystal of the compound A, showing diffraction peaks in its X-ray powder diffraction spectrum at least at the following angles of diffraction 2θ: 6.9 degrees, 9.4 degrees, 12.5 degrees, 15.1 degrees, 16.4 degrees, 18.3 degrees, 19.0 degrees, 24.9 degrees, 25.4 degrees, 27.3 degrees, and 27.7 degrees, wherein X-ray powder diffraction spectrum is obtained by using Cu Kα radiation (λ=1.54 Å). A Form-II crystal of the compound A, showing diffraction peaks in its X-ray powder diffraction spectrum at least at the following angles of diffraction 2θ: 6.9 degrees, 9.2 degrees, 12.4 degrees, 14.8 degrees, 16.5 degrees, 18.1 degrees, 18.5 degrees, 19.8 degrees, 23.6 degrees, 24.9 degrees, and 27.7 degrees, wherein X-ray powder diffraction spectrum is obtained by using Cu Kα radiation (λ=1.54 Å).

  本发明的主要目的是提供(S)-N2-[1-(4-氟苯基)乙基]-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N6-(吡嗪-2-基)吡啶-2,6-二胺马来酸盐（以下简称“A化合物”）的新晶体。A化合物的I型晶体，在其X射线粉末衍射谱中至少显示以下衍射角2θ的衍射峰：6.9度，9.4度，12.5度，15.1度，16.4度，18.3度，19.0度，24.9度，25.4度，27.3度和27.7度，其中X射线粉末衍射谱是使用Cu Kα辐射（λ=1.54Å）获得的。A化合物的II型晶体，在其X射线粉末衍射谱中至少显示以下衍射角2θ的衍射峰：6.9度，9.2度，12.4度，14.8度，16.5度，18.1度，18.5度，19.8度，23.6度，24.9度和27.7度，其中X射线粉末衍射谱是使用Cu Kα辐射（λ=1.54Å）获得的。
• Aminopyrazine Derivative and Medicine
  申请人：FUJIHARA Hidetaka

  公开号：US20130131082A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention relates to a compound represented by general formula [1] satisfying the following (I) or (II), or a pharmaceutically acceptable salt of the compound. (I) X is CH or N; R 1 is a halogen atom; and R 2 is H, a halogen atom, CN, [2], [3], [8], [9], an —O-alkyl, an —O-(saturated ring), etc. [2]: —C(R C ) (R D ) (R E ) (R C to R E each are H, an alkyl, etc.) [3]: —N(R F ) (R G ) (R F and R G each are H, OH, amino, a (hetero) aryl, etc.) [8]: —C(═O)R L (R L is an alkyl, OH, an alkoxy, amino, etc.) [9]: a (substituted)phenyl; (II) X is ≧C—C(═O)R B (R B is a (substituted)amino, an alkoxy, OH, etc.); R 1 is a halogen atom; and R 2 is H; and R 3 is H or OH; and R 4 and R 5 each are H or an alkyl.

  本发明涉及一种由通式[1]表示的化合物，满足以下(I)或(II)，或化合物的药学可接受的盐。(I) X是CH或N; R1是卤素原子; R2是H、卤素原子、CN、[2]、[3]、[8]、[9]、—O-烷基、—O-(饱和环)等。[2]:—C(RC)(RD)(RE)(RC到RE每个都是H、烷基等)。[3]:—N(RF)(RG)(RF和RG每个都是H、OH、氨基、(杂)芳基等)。[8]:—C(═O)RL(RL是烷基、OH、烷氧基、氨基等)。[9]:一个(取代)苯基；(II) X是≧C—C(═O)RB(RB是(取代)氨基、烷氧基、OH等);R1是卤素原子; R2是H; R3是H或OH; R4和R5每个都是H或烷基。
• US8586591B2
  申请人：——

  公开号：US8586591B2

  公开（公告）日：2013-11-19
• US8673891B2
  申请人：——

  公开号：US8673891B2

  公开（公告）日：2014-03-18