2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)cyclohexyl)acetonitrile | 1440422-13-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)cyclohexyl)acetonitrile
• CAS: 1440422-13-8
• 化学式: C₂₁H₂₁N₅O₄S
• 分子量: 439.495
• InChiKey: ULHCHQGVDMWRJC-WKILWMFISA-N

物化性质

• 沸点：
  709.9±70.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.46±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.07
• 重原子数：
  31.0
• 可旋转键数：
  6.0
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.33
• 拓扑面积：
  130.92
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  8.0

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)cyclohexyl)acetonitrile 在 铁粉 、 氯化铵 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 2-((1r,4r)-4-((5-amino-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)cyclohexyl)acetonitrile
  参考文献：
  名称：

  C -2羟乙基咪唑并吡咯并吡啶类化合物为强JAK1抑制剂的鉴定，具有良好的理化性质和对JAK2的高选择性

  摘要：

  在本文中，我们报道了基于结构的C -2羟乙基部分的发现，该发现为JAK1抑制剂对JAK1的咪唑并吡咯并吡啶系列提供了始终如一的高选择性。与JAK1和JAK2配合的C -2羟乙基类似物的X射线结构揭示了两种同工型之间的配体/蛋白质相互作用不同，并为观察到的选择性提供了解释。来自相关分子的历史数据分析被用于开发一组理化化合物设计参数，以赋予所需的特性，例如可接受的膜通透性，有效的全血活性和高度的代谢稳定性。这项工作最终鉴定出高度JAK1选择性化合物（31）在大鼠CIA模型中表现出广泛的临床前物种有益的口服生物利用度和强大的功效。

  DOI：

  10.1021/jm4004895
• 作为产物：
  描述：

  Cis-4-(Boc-Amino)Cyclohexanecarboxylic Acid 在 吡啶 、 盐酸 、 dimethyl sulfide borane 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 13.0h， 生成 2-((1r,4r)-4-((5-nitro-1-(phenylsulfonyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)amino)cyclohexyl)acetonitrile
  参考文献：
  名称：

  [EN] IMIDAZOPYRROLOPYRIDINE AS INHIBITORS OF THE JAK FAMILY OF KINASES
  [FR] IMIDAZOPYRROLOPYRIDINE EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA FAMILLE JAK DE KINASES

  摘要：

  2-((1r,4r)-4-(imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexyl)acetonitrile化合物，含有它们的药物组合物，制备它们的方法，以及使用它们的方法，包括用于治疗由JAK介导的疾病状态、紊乱和疾病，如炎症性肠病的方法。

  公开号：

  WO2018112382A1

文献信息

• Small Molecule Inhibitors of the JAK Family of Kinases
  申请人：Janssen Pharmaceutica NV

  公开号：US20180170931A1

  公开（公告）日：2018-06-21

  2-((1r,4r)-4-(imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexyl)acetonitrile compounds, pharmaceutical compositions containing them, methods of making them, and methods of using them including methods for treating disease states, disorders, and conditions mediated by JAK, such as inflammatory bowel disease.

  2-((1r,4r)-4-(imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexyl)乙腈化合物，包含它们的药物组合物，制备它们的方法，以及使用它们的方法，包括用于治疗由JAK介导的疾病状态、疾病和症状的方法，如炎症性肠病。
• [EN] LORPUCITINIB FOR USE IN THE TREATMENT OF JAK MEDIATED DISORDERS<br/>[FR] LORPUCITINIB DESTINÉ À ÊTRE UTILISÉ DANS LE TRAITEMENT DE TROUBLES À MÉDIATION PAR JAK
  申请人：JANSSEN PHARMACEUTICA NV

  公开号：WO2022189496A1

  公开（公告）日：2022-09-15

  Disclosed herein are JAK inhibitors that have low systemic toxicity. In some aspects, the disclosure includes methods for treating disease states, disorders, and conditions mediated by JAK, such as stomacho-intestinal system cancers, including colorectal cancers and familial adenomatous polyposis.

  本文披露了具有低系统毒性的JAK抑制剂。在某些方面，披露包括用于治疗由JAK介导的疾病状态、障碍和条件的方法，例如胃肠系统癌症，包括结直肠癌和家族性腺瘤性息肉症。
• Small molecule inhibitors of the JAK family of kinases
  申请人：Janssen Pharmaceutica NV

  公开号：US10294226B2

  公开（公告）日：2019-05-21

  2-((1r,4r)-4-(imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexyl)acetonitrile compounds, pharmaceutical compositions containing them, methods of making them, and methods of using them including methods for treating disease states, disorders, and conditions mediated by JAK, such as inflammatory bowel disease.

  2-((1r,4r)-4-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)环己基)乙腈化合物、含有它们的药物组合物、制造它们的方法以及使用它们的方法，包括治疗由 JAK 介导的疾病状态、紊乱和病症（如炎症性肠病）的方法。
• Imidazopyrrolopyridine as inhibitors of the JAK family of kinases
  申请人：Janssen Pharmaceutica NV

  公开号：US10981911B2

  公开（公告）日：2021-04-20

  2-((1r,4r)-4-(imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridin-1(6H)-yl)cyclohexyl)acetonitrile compounds, pharmaceutical compositions containing them, methods of making them, and methods of using them including methods for treating disease states, disorders, and conditions mediated by JAK, such as inflammatory bowel disease.

  2-((1r,4r)-4-(咪唑并[4,5-d]吡咯并[2,3-b]吡啶-1(6H)-基)环己基)乙腈化合物、含有它们的药物组合物、制造它们的方法以及使用它们的方法，包括治疗由 JAK 介导的疾病状态、紊乱和病症（如炎症性肠病）的方法。
• Discovery of a Gut-Restricted JAK Inhibitor for the Treatment of Inflammatory Bowel Disease
  作者：Kristi A. Leonard、Lisa A. Madge、Paul J. Krawczuk、Aihua Wang、Kevin D. Kreutter、Genesis M. Bacani、Wenying Chai、Russell C. Smith、Mark S. Tichenor、Michael C. Harris、Ravi Malaviya、Mark Seierstad、Marguerite E. Johnson、Jennifer D. Venable、Suzie Kim、Gavin C. Hirst、Ashok S. Mathur、Tadimeti S. Rao、James P. Edwards、Michele C. Rizzolio、Tatiana Koudriakova

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.9b01439

  日期：2020.3.26

  To identify Janus kinase (JAK) inhibitors that selectively target gastrointestinal tissues with limited systemic exposures, a class of imidazopyrrolopyridines with a range of physical properties was prepared and evaluated. We identified compounds with low intrinsic permeability and determined a correlation between permeability and physicochemical properties, clogP and tPSA, for a subset of compounds. This low intrinsic permeability translated into compounds displaying high colonic exposure and low systemic exposure after oral dosing at 25 mg/kg in mouse. In a mouse PK/PD model, oral dosing of lead compound 2 demonstrated dose-dependent inhibition of pSTAT phosphorylation in colonic explants post-oral dose but low systemic exposure and no measurable systemic pharmacodynamic activity. We thus demonstrate the utility of JAK inhibitors with low intrinsic permeability as a feasible approach to develop gut-restricted, pharmacologically active molecules with a potential advantage over systemically available compounds that are limited by systemic on-target adverse events.