succinimidyl-N-(cholesteryloxycarbonyl)glycinate | 112538-33-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 英文名称: succinimidyl-N-(cholesteryloxycarbonyl)glycinate
• 英文别名: succinimidyl N-(cholest5-en-3beta-oxycarbonyl)glycinate；(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-[[(3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxycarbonylamino]acetate
• CAS: 112538-33-7
• 化学式: C₃₄H₅₂N₂O₆
• 分子量: 584.797
• InChiKey: VSDBNFHVAJOBER-CKRNQTFXSA-N

物化性质

• 密度：
  1.16±0.1 g/cm3(Temp: 20 °C; Press: 760 Torr)(predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  8
• 重原子数：
  42
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.82
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  succinimidyl-N-(cholesteryloxycarbonyl)glycinate 、 mitomycin-C 在 三乙胺 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 4.0h， 以72%的产率得到N-(cholesteryloxycarbonyl)glycyl MMC
  参考文献：
  名称：

  Liposomal sustained-release delivery systems for intravenous injection. I. Physicochemical and biological properties of newly synthesized lipophilic derivatives of mitomycin C.

  摘要：

  1a-N-硬脂酰基丝裂霉素C（MMC）及其六种具有胆固醇基团的MMC衍生替代品（含不同的间隔基）被合成，并研究了它们的药物特性，以评估这些衍生物作为静脉注射脂质体长效释放载体系统的药物前体的可行性。所有化合物在高效液相色谱中显示出增加的脂溶性指数（logk'0）。发现所有衍生物几乎可以完全被包裹在脂质体中，尽管MMC本身很难被包裹。除了胆固醇氧甲酰MMC（II）和N-（胆固醇氧甲酰基）-4-氨基苯乙酰基MMC（VI）之外，所有其他衍生物在鼠血清中转化为其母体药物。这些化合物对水解作用的影响受到了MMC和胆固醇基团之间间隔基结构的强烈影响。胆固醇氧乙酰基MMC（IV）主要由化学水解转化为MMC。N-（胆固醇氧甲酰基）甘氨酰MMC（III）也被化学水解为MMC，但在这种情况下，在小鼠、大鼠和人类血清中的水解作用被加速。在这些生物活化现象中没有观察到物种差异。将III和IV衍生物包裹在脂质体中，增强了其抵御化学和酶水解的稳定性。具有胆固醇基团的衍生物在循环中与脂质体紧密结合，而硬脂酰MMC（VIII）则迅速恢复。这些结果表明，III和IV衍生物有可能作为脂质体长效释放载体系统的脂溶性药物前体，通过静脉注射进行输送。

  DOI：

  10.1248/cpb.36.3060
• 作为产物：
  描述：

  胆固醇甲酰氯 在 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 氯仿 、 水 为溶剂， 反应 19.0h， 生成 succinimidyl-N-(cholesteryloxycarbonyl)glycinate
  参考文献：
  名称：

  Liposomal sustained-release delivery systems for intravenous injection. I. Physicochemical and biological properties of newly synthesized lipophilic derivatives of mitomycin C.

  摘要：

  1a-N-硬脂酰基丝裂霉素C（MMC）及其六种具有胆固醇基团的MMC衍生替代品（含不同的间隔基）被合成，并研究了它们的药物特性，以评估这些衍生物作为静脉注射脂质体长效释放载体系统的药物前体的可行性。所有化合物在高效液相色谱中显示出增加的脂溶性指数（logk'0）。发现所有衍生物几乎可以完全被包裹在脂质体中，尽管MMC本身很难被包裹。除了胆固醇氧甲酰MMC（II）和N-（胆固醇氧甲酰基）-4-氨基苯乙酰基MMC（VI）之外，所有其他衍生物在鼠血清中转化为其母体药物。这些化合物对水解作用的影响受到了MMC和胆固醇基团之间间隔基结构的强烈影响。胆固醇氧乙酰基MMC（IV）主要由化学水解转化为MMC。N-（胆固醇氧甲酰基）甘氨酰MMC（III）也被化学水解为MMC，但在这种情况下，在小鼠、大鼠和人类血清中的水解作用被加速。在这些生物活化现象中没有观察到物种差异。将III和IV衍生物包裹在脂质体中，增强了其抵御化学和酶水解的稳定性。具有胆固醇基团的衍生物在循环中与脂质体紧密结合，而硬脂酰MMC（VIII）则迅速恢复。这些结果表明，III和IV衍生物有可能作为脂质体长效释放载体系统的脂溶性药物前体，通过静脉注射进行输送。

  DOI：

  10.1248/cpb.36.3060

文献信息

• Prodrug compounds, process for the preparation thereof and sustained
  申请人：Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.

  公开号：US04772594A1

  公开（公告）日：1988-09-20

  The invention relates to a novel prodrug compound useful in the treatment of tumors, of the formula: A--CO(CH.sub.2).sub.m (NHCO).sub.n --R wherein A is a residue of an antitumor substance having >NH or --NH.sub.2 group in the molecule, R is a residue of cholesterol, m is an integer of 1 or 2 and n is 0 or 1, and its salts.

  本发明涉及一种新型前药化合物，可用于肿瘤治疗，其化学式为：A--CO(CH.sub.2).sub.m (NHCO).sub.n --R，其中A是分子中具有>NH或--NH.sub.2基团的抗肿瘤物质的残基，R是胆固醇的残基，m为1或2的整数，n为0或1，以及其盐。
• TOKUNAGA, YUJI;IWASA, TOMOAKI;FUJISAKI, JIRO;SAWAI, SEIJI;KAGAYAMA, AKIRA, CHEM. AND PHARM. BULL., 36,(1988) N 8, C. 3060-3069
  作者：TOKUNAGA, YUJI、IWASA, TOMOAKI、FUJISAKI, JIRO、SAWAI, SEIJI、KAGAYAMA, AKIRA

  DOI：——

  日期：——
• Liposomal sustained-release delivery systems for intravenous injection. I. Physicochemical and biological properties of newly synthesized lipophilic derivatives of mitomycin C.
  作者：YUJI TOKUNAGA、TOMOAKI IWASA、JIRO FUJISAKI、SEIJI SAWAI、AKIRA KAGAYAMA

  DOI：10.1248/cpb.36.3060

  日期：——

  1a-N-Stearoyl mitomycin C (MMC) and six 1a-N-substituted derivatives of MMC possessing the cholesteryl moiety with different spacers were synthesized, and their biopharmaceutical properties were studied to assess the feasibility of such derivatives as prodrugs for intravenously injectable liposomal sustained-release carrier systems. All compounds showed increased lipophilic indices (logk'0) in high performance liquid chromatography. It was found that all the derivatives could be almost completely entrapped in liposomes, although MMC itself was hardly encapsulated. The derivatives with the exception of cholesteryloxycarbonyl MMC (II) and N-(cholesteryloxy-carbonyl)-4-aminophenylacetyl MMC (VI) were converted to the parent drug in rat serum. The suceptibility of the compounds to hydrolysis was strongly affected by the spacer structure between MMC and the cholesteryl moiety. Cholesteryloxyacetyl MMC (IV) was converted to MMC mainly by chemical hydrolysis. N-(Cholesteryloxycarbonyl)glycyl MMC (III) was also hydrolyzed to MMC chemically but in this case hydrolysis was accelerated in the presence of mouse, rat and human serum. No species differences were observed in these bioactivation phenomena. Entrapment of derivatives III and IV in liposomes resulted in enhancement of the stability against both chemical and enzymatic hydrolysis. The derivatives possessing the cholesteryl moiety were firmly associated with liposomes in the circulation, while stearoyl MMC (VIII) was rapidly recoved. These results suggest that derivatives III and IV have the potential to be utilized as lipophilic prodrugs for liposomal sustained-release carrier systems to be delivered by intravenous injection.

  1a-N-硬脂酰基丝裂霉素C（MMC）及其六种具有胆固醇基团的MMC衍生替代品（含不同的间隔基）被合成，并研究了它们的药物特性，以评估这些衍生物作为静脉注射脂质体长效释放载体系统的药物前体的可行性。所有化合物在高效液相色谱中显示出增加的脂溶性指数（logk'0）。发现所有衍生物几乎可以完全被包裹在脂质体中，尽管MMC本身很难被包裹。除了胆固醇氧甲酰MMC（II）和N-（胆固醇氧甲酰基）-4-氨基苯乙酰基MMC（VI）之外，所有其他衍生物在鼠血清中转化为其母体药物。这些化合物对水解作用的影响受到了MMC和胆固醇基团之间间隔基结构的强烈影响。胆固醇氧乙酰基MMC（IV）主要由化学水解转化为MMC。N-（胆固醇氧甲酰基）甘氨酰MMC（III）也被化学水解为MMC，但在这种情况下，在小鼠、大鼠和人类血清中的水解作用被加速。在这些生物活化现象中没有观察到物种差异。将III和IV衍生物包裹在脂质体中，增强了其抵御化学和酶水解的稳定性。具有胆固醇基团的衍生物在循环中与脂质体紧密结合，而硬脂酰MMC（VIII）则迅速恢复。这些结果表明，III和IV衍生物有可能作为脂质体长效释放载体系统的脂溶性药物前体，通过静脉注射进行输送。