6-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile | 1592865-99-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 英文名称: 6-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
• 英文别名: 6-Bromoimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
• CAS: 1592865-99-0
• 化学式: C₇H₃BrN₄
• 分子量: 223.032
• InChiKey: MIKUUSDRKKCLFZ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 密度：
  1.89±0.1 g/cm3(Predicted)
• pKa：
  -0.64±0.30 (Predicted,Most Basic Temp: 25 °C)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.4
• 重原子数：
  12
• 可旋转键数：
  0
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  54
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  6-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile 在 2,6-二甲基吡啶 、 sodium periodate 、 四氧化锇 、 四(三苯基膦)钯 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 水 为溶剂， 反应 20.0h， 生成 6-formylimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  发现了BMS-986260，这是一种有效，选择性和口服生物利用的TGFβR1抑制剂，可作为免疫肿瘤药。

  摘要：

  鉴定了基于咪唑的新型TGFβR1抑制剂，并对其效价，选择性以及药代动力学和理化特性进行了优化。本文中，我们报告了一种有效的，选择性的和口服生物利用的TGFβR1抑制剂10（BMS-986260）的发现，优化和评估。在鼠大肠癌（CRC）模型中，该化合物在多种TGFβ依赖性细胞试验中具有功能活性，优异的激酶组选择性，良好的药代动力学特性以及与抗PD-1抗体结合的治愈性体内疗效。由于已知每天服用TGFβR1抑制剂会在临床前物种中引起基于类别的心血管（CV）毒性，因此在抗PD-1联合功效研究中探索了给药假期时间表。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00552
• 作为产物：
  描述：

  N'-(6-bromopyridazin-3-yl)-N,N-dimethylformimidamide 、 溴乙腈 在 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 以90 %的产率得到6-bromoimidazo[1,2-b]pyridazine-3-carbonitrile
  参考文献：
  名称：

  发现了BMS-986260，这是一种有效，选择性和口服生物利用的TGFβR1抑制剂，可作为免疫肿瘤药。

  摘要：

  鉴定了基于咪唑的新型TGFβR1抑制剂，并对其效价，选择性以及药代动力学和理化特性进行了优化。本文中，我们报告了一种有效的，选择性的和口服生物利用的TGFβR1抑制剂10（BMS-986260）的发现，优化和评估。在鼠大肠癌（CRC）模型中，该化合物在多种TGFβ依赖性细胞试验中具有功能活性，优异的激酶组选择性，良好的药代动力学特性以及与抗PD-1抗体结合的治愈性体内疗效。由于已知每天服用TGFβR1抑制剂会在临床前物种中引起基于类别的心血管（CV）毒性，因此在抗PD-1联合功效研究中探索了给药假期时间表。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.9b00552

文献信息

• [EN] 2,3-DISUBSTITUTED PYRIDINE COMPOUNDS AS TGF-BETA INHIBITORS AND METHODS OF USE<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRIDINE 2,3-DISUBSTITUÉS UTILISÉS COMME INHIBITEURS DE TGF-BÊTA ET PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2015157093A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  The invention described herein comprises compounds of formula (IV) and a method of treating cancer comprising administering to a subject having cancer one of the compounds in conjunction with another therapeutic treatment of cancer. The compounds (IV) inhibit signaling by a member of the TGF-β superfamily such as Nodal or Activin.

  本发明涉及的化合物包括公式（IV）的化合物，以及一种治疗癌症的方法，包括向患有癌症的受试者施用其中一种化合物，结合另一种癌症治疗方法。这些化合物（IV）抑制TGF-β超家族成员如Nodal或Activin的信号传导。
• HETEROAROMATIC COMPOUNDS AS PI3 KINASE MODULATORS AND METHODS OF USE
  申请人：Sunshine Lake Pharma Co., Ltd.

  公开号：US20140134133A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  The present invention provides heteroaromatic derivatives and pharmaceutical acceptable salts and formulations thereof useful in modulating the protein kinase activity, especially phosphatidylinositol 3-kinases (PI3 kinases) and mTOR, and in modulating inter- and/or intra-cellular signaling activities such as proliferation, differentiation, apoptosis, migration and invasion. The invention also provides pharmaceutically acceptable compositions comprising such compounds and methods of using the compositions in the treatment of hyperproliferative disorders in mammals, especially humans.

  本发明提供了杂环芳基衍生物及其药用可接受的盐和制剂，用于调节蛋白激酶活性，特别是磷脂酰肌醇3-激酶（PI3激酶）和mTOR，并调节细胞内和/或细胞间信号活动，如增殖、分化、凋亡、迁移和侵袭。该发明还提供了包括这些化合物的药用可接受组合物以及在治疗哺乳动物，特别是人类的高增殖性疾病中使用这些组合物的方法。
• [EN] TGF Beta RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR TGF-β
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2018017633A1

  公开（公告）日：2018-01-25

  The invention relates generally to compounds that modulate the activity of TGFβR-1 and TGFβR-2, pharmaceutical compositions containing said compounds and methods of treating proliferative disorders and disorders of dysregulated apoptosis, such as cancer, utilizing the compounds of the invention.

  这项发明通常涉及调节TGFβR-1和TGFβR-2活性的化合物，包含这些化合物的药物组合物以及利用该发明的化合物治疗增殖性疾病和失调凋亡疾病（如癌症）的方法。
• Development of a Scalable Synthesis of the Small Molecule TGFβR1 Inhibitor <b>BMS-986260</b>
  作者：Muthalagu Vetrichelvan、Souvik Rakshit、Sathishkumar Chandrasekaran、Karthikeyan Chinnakalai、Chetan Padmakar Darne、Dyamanna Doddalingappa、Indasi Gopikumar、Anuradha Gupta、Arun Kumar Gupta、Ananta Karmakar、Thirumalai Lakshminarasimhan、David K. Leahy、Senthil Palani、Vignesh Radhakrishnan、Richard Rampulla、Antony Savarimuthu、Varadharajan Subramanian、Upender Velaparthi、Jayakumar Warrier、Martin D. Eastgate、Robert M. Borzilleri、Arvind Mathur、Rajappa Vaidyanathan

  DOI：10.1021/acs.oprd.0c00232

  日期：2020.7.17

  (1) was developed. This alternative approach circumvented the purification of intermediates by column chromatography and provided access to multikilogram quantities of the key intermediate, 6. The safety aspects of the synthetic approach to the other fragment of the API (TosMIC 10) were critically evaluated, and a robust process for its large-scale synthesis was successfully demonstrated.

  开发了可扩展的小分子TGFβR1抑制剂BMS-986260（1）的途径。这种替代方法避免了通过柱色谱法纯化中间体的问题，并提供了获取多千克量的关键中间体6的途径。对API的其他片段（TosMIC 10）的合成方法的安全性进行了严格评估，并成功证明了其大规模合成的可靠过程。
• GDF-8 Inhibitors
  申请人：Rigel Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20140107073A1

  公开（公告）日：2014-04-17

  Described are GCF-8 inhibitors of the formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein n, R 1 , R 2 , R 5 , R 6 , X and Z are defined herein. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the same. Such compounds and compositions are useful in methods for inhibiting GDF-8 in a cell and methods for treating a patient suffering from a disease or disorder, wherein the patient would therapeutically benefit from an increase in mass or strength of muscle tissue.

  本文描述了式（I）的GCF-8抑制剂及其药学上可接受的盐，其中n、R1、R2、R5、R6、X和Z在此定义。还提供了包含这些化合物的制药组合物。这些化合物和组合物在抑制细胞中的GDF-8和治疗患有疾病或障碍的患者的方法中有用，其中患者从增加肌肉组织的质量或力量中获得治疗上的益处。