为了开发新的靶向拓扑异构酶IIα的有效抗癌剂,我们采用微波辅助一步合成方法合成了一系列羟基和卤代的2,4-二苯基
茚并[1,2-b]
吡啶吡啶,并研究了结构-活动关系。
茚并[1,2-b]
吡啶醇在2位带有
氯苯基且在4位带有
酚基的大多数化合物表现出强的抗增殖活性和拓扑异构酶IIα选择性抑制作用。在测试的172种化合物中,有89种在纳摩尔浓度范围内对人T47D乳腺癌(2.6 nM)癌
细胞系表现出高度有效的选择性拓扑异构酶IIα抑制作用和抗增殖活性。此外,机理研究表明,化合物89是一种非插入式拓扑异构酶II毒药,体外研究表明,它在多种乳腺癌
细胞系中具有有希望的细胞毒性作用,并且在诱导T47D细胞凋亡方面特别有效。此外,体内施用化合物89在乳腺癌的原位小鼠模型中具有显着的抗肿瘤作用。