2-amino-5-chloro-3-hydroxy-3-phenylindole | 24279-55-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 2-amino-5-chloro-3-hydroxy-3-phenylindole
• 英文别名: 2-amino-5-chloro-3-phenyl-3H-indol-3-ol；2-amino-5-chloro-3-phenyl-3H-indol-3-ol；2-amino-5-chloro-3-phenylindol-3-oI；2-Amino-5-chlor-3-phenyl-3H-indol-3-ol；2-Amino-5-chloro-3-phenyl-indol-3-ol；2-amino-5-chloro-3-phenylindol-3-ol
• CAS: 24279-55-8
• 化学式: C₁₄H₁₁ClN₂O
• 分子量: 258.707
• InChiKey: AUHPEHFGZROMSA-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2
• 重原子数：
  18
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.07
• 拓扑面积：
  58.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  2

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2-amino-5-chloro-3-hydroxy-3-phenylindole 、 1,3-二氯丙烷 生成 8-Chloro-2,3,4,10-tetrahydro-10-phenylpyrimido[1,2-a]indol-10-ol
  参考文献：
  名称：

  Process for the preparation of diazepino[1,2-a]indoles

  摘要：

  本发明涉及一种制备融合环吲哚衍生物的过程，其化学式为(I)： 其中，R1、R2、R3、R4分别为氢、羟基、低碳基、低碳氧基、卤代低碳基或卤素，R5和R6分别为氢或低碳基，m和n为0、1、2或3，且m + n的和为2或3。该过程通过将化学式为的吲哚衍生物与化学式为的二卤代烷缩合而得。所得产物具有药理活性，特别是抗抑郁和降血糖活性。

  公开号：

  US03931226A1
• 作为产物：
  描述：

  5-chloro-3-hydroxy-3-phenylindolin-2-one 在 rhodium(III) chloride 、 四氯化锡 作用下， 生成 2-amino-5-chloro-3-hydroxy-3-phenylindole
  参考文献：
  名称：

  [EN] 2-AMINOINDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MALARIA
  [FR] COMPOSÉS 2-AMINOINDOLES ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DE LA MALARIA

  摘要：

  公开号：

  WO2011053697A8

文献信息

• Aminoindoles, a Novel Scaffold with Potent Activity against Plasmodium falciparum
  作者：Robert H. Barker、Sameer Urgaonkar、Ralph Mazitschek、Cassandra Celatka、Renato Skerlj、Joseph F. Cortese、Erin Tyndall、Hanlan Liu、Mandy Cromwell、Amar Bir Sidhu、Jose E. Guerrero-Bravo、Keila N. Crespo-Llado、Adelfa E. Serrano、Jing-wen Lin、Chris J. Janse、Shahid M. Khan、Manoj Duraisingh、Bradley I. Coleman、Inigo Angulo-Barturen、María Belén Jiménez-Díaz、Noemí Magán、Vanesa Gomez、Santiago Ferrer、María Santos Martínez、Sergio Wittlin、Petros Papastogiannidis、Thomas O'Shea、Jeffrey D. Klinger、Mark Bree、Edward Lee、Mikaela Levine、Roger C. Wiegand、Benito Munoz、Dyann F. Wirth、Jon Clardy、Ian Bathurst、Edmund Sybertz

  DOI：10.1128/aac.01714-10

  日期：2011.6

  This study characterizes aminoindole molecules that are analogs of Genz-644442. Genz-644442 was identified as a hit in a screen of ∼70,000 compounds in the Broad Institute's small-molecule library and the ICCB-L compound collection at Harvard Medical School. Genz-644442 is a potent inhibitor of Plasmodium falciparum in vitro (50% inhibitory concentrations [IC ₅₀ s], 200 to 285 nM) and inhibits P. berghei in vivo with an efficacy of >99% in an adapted version of Peters' 4-day suppressive test (W. Peters, Ann. Trop. Med. Parasitol. 69:155–171, 1975). Genz-644442 became the focus of medicinal chemistry optimization; 321 analogs were synthesized and were tested for in vitro potency against P. falciparum and for in vitro absorption, distribution, metabolism, and excretion (ADME) properties. This yielded compounds with IC ₅₀ s of approximately 30 nM. The lead compound, Genz-668764, has been characterized in more detail. It is a single enantiomer with IC ₅₀ s of 28 to 65 nM against P. falciparum in vitro . In the 4-day P. berghei model, when it was dosed at 100 mg/kg of body weight/day, no parasites were detected on day 4 postinfection. However, parasites recrudesced by day 9. Dosing at 200 mg/kg/day twice a day resulted in cures of 3/5 animals. The compound had comparable activity against P. falciparum blood stages in a human-engrafted NOD -scid mouse model. Genz-668764 had a terminal half-life of 2.8 h and plasma trough levels of 41 ng/ml when it was dosed twice a day orally at 55 mg/kg/day. Seven-day rat safety studies showed a no-observable-adverse-effect level (NOAEL) at 200 mg/kg/day; the compound was not mutagenic in Ames tests, did not inhibit the hERG channel, and did not have potent activity against a broad panel of receptors and enzymes. Employing allometric scaling and using in vitro ADME data, the predicted human minimum efficacious dose of Genz-668764 in a 3-day once-daily dosing regimen was 421 mg/day/70 kg, which would maintain plasma trough levels above the IC ₉₀ against P. falciparum for at least 96 h after the last dose. The predicted human therapeutic index was approximately 3, on the basis of the exposure in rats at the NOAEL. We were unable to select for parasites with >2-fold decreased sensitivity to the parent compound, Genz-644442, over 270 days of in vitro culture under drug pressure. These characteristics make Genz-668764 a good candidate for preclinical development.

  摘要 本研究描述了作为 Genz-644442 类似物的氨基吲哚分子的特征。在对布罗德研究所的小分子化合物库和哈佛大学医学院的 ICCB-L 化合物库中的∼70,000 个化合物进行筛选时，发现 Genz-644442 是一个热门化合物。Genz-644442 是一种有效的恶性疟原虫抑制剂。 体外恶性疟原虫的强效抑制剂 (50%抑制浓度[IC 50 s]，200 至 285 nM），并在体内抑制恶性疟原虫。 体内的 在彼得斯 4 天抑制试验（W. Peters，Ann. Trop. Med. Parasitol.）Genz-644442 成为药物化学优化的重点；合成了 321 种类似物，并进行了以下测试 体外 对 恶性疟原虫 和 体外 吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。结果发现，这些化合物的 IC 50 s 约为 30 nM。对主要化合物 Genz-668764 进行了更详细的表征。它是一种单一对映体，IC 50 s 为 28 至 65 nM。 体外抗恶性疟原虫的作用。 .在为期 4 天的 疟原虫 模型中，按 100 毫克/千克体重/天的剂量给药时，感染后第 4 天未检测到寄生虫。然而，寄生虫在第 9 天再次出现。以 200 毫克/千克体重/天的剂量给药，每天两次，结果有 3/5 的动物痊愈。该化合物对 恶性疟原虫 的活性相当。 -scid 小鼠模型中对恶性疟原虫血液期的活性相当。Genz-668764的终末半衰期为2.8小时，以55毫克/千克/天的剂量口服，一天两次，血浆谷值水平为41纳克/毫升。为期七天的大鼠安全性研究显示，200 毫克/千克/天的剂量为无观测不良效应水平（NOAEL）；在艾姆斯试验中，该化合物没有致突变性，对 hERG 通道没有抑制作用，对多种受体和酶也没有强效活性。采用异计量比例和 体外 ADME数据，预测Genz-668764的人体最小有效剂量为421毫克/天/70千克，在3天每日一次的给药方案中，该剂量可使血浆谷值水平保持在IC 90 以上。 恶性疟原虫 在最后一次给药后的至少 96 小时内，血浆谷值都将保持在抗恶性疟原虫 IC 90 以上。根据大鼠在无观测不良效应水平下的暴露量，预测人体治疗指数约为 3。在 270 天的体外实验中，我们无法筛选出对母体化合物 Genz-644442 的敏感性降低 2 倍的寄生虫。 体外 在药物压力下进行体外培养。这些特点使 Genz-668764 成为临床前开发的理想候选药物。
• 2-Aminoindole Compounds And Methods For The Treatment Of Malaria
  申请人：Mazitschek Ralph

  公开号：US20120232063A1

  公开（公告）日：2012-09-13

  The present invention relates to methods of treating a subject with malaria comprising administering a 2-aminoindole compound represented by Formula: (I)—The values and preferred values of the variables in Structural Formula I are defined herein.

  本发明涉及治疗疟疾的方法，包括给予一种由公式(I)所表示的2-氨基吲哚化合物。公式I中变量的值和优选值在此定义。
• A Concise Silylamine Approach to 2-Amino-3-hydroxy-indoles with Potent <i>in vivo</i> Antimalaria Activity
  作者：Sameer Urgaonkar、Joseph F. Cortese、Robert H. Barker、Mandy Cromwell、Adelfa E. Serrano、Dyann F. Wirth、Jon Clardy、Ralph Mazitschek

  DOI：10.1021/ol101566h

  日期：2010.9.17

  The development of a concise strategy to access 2-amino-3-hydroxy-indoles, which are disclosed as novel antimalarials with potent in vivo activity, is reported. Starting from isatins the target compounds are synthesized in 2 steps and in good yields via oxoindole intermediates by employing tert-butyldimethylsilyl amine (TBDMSNH(2)) as previously unexplored ammonia equivalent.
• 2-AMINOINDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF MALARIA
  申请人：Genzyme Corporation

  公开号：EP2493305B1

  公开（公告）日：2015-03-25
• US8980926B2
  申请人：——

  公开号：US8980926B2

  公开（公告）日：2015-03-17