di-tert-butyl [(1R)-1-{5-chloro-2-[(4-oxo-2-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-yl)methyl]phenyl}ethyl]imidodicarbonate

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡咯并嘧啶类
• 英文名称: di-tert-butyl [(1R)-1-{5-chloro-2-[(4-oxo-2-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-yl)methyl]phenyl}ethyl]imidodicarbonate
• 英文别名: tert-butyl N-tert-butoxycarbonyl-N-[(1R)-1-[5-chloro-2-[(4-oxo-2-thioxo-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]carbamate；Di-tert-butyl [(1R)-1-{5-chloro-2-[(4-oxo-2-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-yl)methyl]phenyl}ethyl]imidodicarbonate；tert-butyl N-[(1R)-1-[5-chloro-2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-yl)methyl]phenyl]ethyl]-N-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]carbamate
• 化学式: C₂₅H₃₁ClN₄O₅S
• 分子量: 535.064
• InChiKey: GNBIOOFLDJNCJB-CQSZACIVSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  136
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  di-tert-butyl [(1R)-1-{5-chloro-2-[(4-oxo-2-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-yl)methyl]phenyl}ethyl]imidodicarbonate 在 盐酸 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以67%的产率得到1-{2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorobenzyl}-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one
  参考文献：
  名称：

  发现 AZD4831，一种基于机制的不可逆髓过氧化物酶抑制剂，作为保留射血分数的心力衰竭的潜在治疗方法

  摘要：

  髓过氧化物酶是治疗射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者的有希望的治疗靶点。我们的目标是发现一种共价髓过氧化物酶抑制剂，它对髓过氧化物酶的选择性高于甲状腺过氧化物酶，对血脑屏障的渗透有限，并且药代动力学适合每天一次的低剂量口服给药。构效关系、生物物理学和结构研究导致四种化合物在动物模型中进行深入的安全性和药代动力学研究的优先级。一种化合物 (AZD4831) 基于高效力（IC 50 ,体外1.5 nM ）和选择性（与甲状腺过氧化物酶体外相比 > 450 倍）进入临床研究)、不可逆抑制的机制和安全性。在健康志愿者的 1 期研究和 HFpEF 患者的 2a 期研究之后，AZD4831 在 HFpEF 患者中的2b /3 期疗效研究于 2021 年开始。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02141
• 作为产物：
  描述：

  2-溴-5-氯苯甲醛 在 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 四甲基乙二胺 、 氢气 、 palladium diacetate 、 caesium carbonate 、 二乙胺 、 三乙胺 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 作用下， 以 2-甲基四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， -50.0~100.0 ℃ 、500.01 kPa 条件下， 反应 60.5h， 生成 di-tert-butyl [(1R)-1-{5-chloro-2-[(4-oxo-2-thioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-1-yl)methyl]phenyl}ethyl]imidodicarbonate
  参考文献：
  名称：

  发现 AZD4831，一种基于机制的不可逆髓过氧化物酶抑制剂，作为保留射血分数的心力衰竭的潜在治疗方法

  摘要：

  髓过氧化物酶是治疗射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 患者的有希望的治疗靶点。我们的目标是发现一种共价髓过氧化物酶抑制剂，它对髓过氧化物酶的选择性高于甲状腺过氧化物酶，对血脑屏障的渗透有限，并且药代动力学适合每天一次的低剂量口服给药。构效关系、生物物理学和结构研究导致四种化合物在动物模型中进行深入的安全性和药代动力学研究的优先级。一种化合物 (AZD4831) 基于高效力（IC 50 ,体外1.5 nM ）和选择性（与甲状腺过氧化物酶体外相比 > 450 倍）进入临床研究)、不可逆抑制的机制和安全性。在健康志愿者的 1 期研究和 HFpEF 患者的 2a 期研究之后，AZD4831 在 HFpEF 患者中的2b /3 期疗效研究于 2021 年开始。

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.1c02141

文献信息

• 1-[2-(AMINOMETHYL)BENZYL]-2-THIOXO-1,2,3,5-TETRAHYDRO-4H-PYRROLO[3,2-d]PYRIMIDIN-4-ONES AS INHIBITORS OF MYELOPEROXIDASE
  申请人：AstraZeneca AB

  公开号：US20160152623A1

  公开（公告）日：2016-06-02

  There are disclosed certain 1-[2-(aminomethyl)benzyl]-2-thioxo-1,2,3,5-tetrahydro-4H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one compounds of formula (I), and pharmaceutically acceptable salts thereof, together with compositions containing them and their use in therapy. The compounds are inhibitors of the enzyme MPO and are thereby particularly useful in the treatment or prophylaxis of cardiovascular disorders such as heart failure and coronary artery disease related conditions.

  已公开某些式为(I)的1-[2-(氨甲基)苄基]-2-硫代-1,2,3,5-四氢-4H-吡咯[3,2-d]嘧啶-4-酮化合物，以及其药学上可接受的盐，以及含有它们的组合物和它们在治疗中的用途。这些化合物是酶MPO的抑制剂，因此在治疗或预防心血管疾病，如心力衰竭和冠状动脉疾病相关症状方面特别有用。