4-(cyclopropyl((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-yl)amino)-4-oxobutanoic acid | 1416581-40-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 英文名称: 4-(cyclopropyl((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-yl)amino)-4-oxobutanoic acid
• 英文别名: MK-8318；4-[[(3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-[4-(trifluoromethoxy)benzoyl]-1,2,3,3a,9,9a-hexahydrocyclopenta[b]quinolin-9-yl]-cyclopropylamino]-4-oxobutanoic acid
• CAS: 1416581-40-2
• 化学式: C₂₇H₂₆F₄N₂O₅
• 分子量: 534.507
• InChiKey: BNMORDXQPYWZBW-FZOAFFARSA-N

物化性质

• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.5
• 重原子数：
  38
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.44
• 拓扑面积：
  87.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  甲基磺酰胺 、 4-(cyclopropyl((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-yl)amino)-4-oxobutanoic acid 在 N,N'-羰基二咪唑 、 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 以77%的产率得到N1-cyclopropyl-N1-((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-yl)-N4-(methylsulfonyl)succinamide
  参考文献：
  名称：

  [EN] CYCLOALKYL-FUSED TETRAHYDROQUINOLINES AS CRTH2 RECEPTOR MODULATORS
  [FR] TÉTRAHYDROQUINOLINES À FUSION CYCLOALKYLE EN TANT QUE MODULATEURS DE L'ACTIVITÉ DU RÉCEPTEUR CRTH2

  摘要：

  该发明提供了某些公式（I）中的环烷基融合四氢喹啉化合物，以及它们的药用盐和酯，其中R1、R2、R7、R8、R8a、E、Y、Z、n、u和t的定义如本文所述。该发明还提供了包括这些化合物的药物组合物，以及使用这些化合物用于治疗与CRTH2功能的不受控制或不适当刺激相关的疾病或病况的方法。

  公开号：

  WO2012174176A1
• 作为产物：
  描述：

  ethyl 4-(cyclopropyl((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-yl)amino)-4-oxobutanoate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 2.0h， 以91%的产率得到4-(cyclopropyl((3aS,9R,9aR)-7-fluoro-4-(4-(trifluoromethoxy)benzoyl)-2,3,3a,4,9,9a-hexahydro-1H-cyclopenta[b]quinolin-9-yl)amino)-4-oxobutanoic acid
  参考文献：
  名称：

  发现MK-8318，一种有效的选择性CRTh2受体拮抗剂，用于治疗哮喘

  摘要：

  一系列新的三环四氢喹啉被鉴定为有效的和选择性的CRTh2受体拮抗剂。通过使用CRTh2受体同源模型的基于结构的药物设计（SBDD）实现了激动和拮抗作用的转换。通过针对三环核心的SAR研究，通过详尽的药物化学铅优化，克服了药代动力学研究中极低暴露的挑战。进一步的优化导致临床前候选药物4-（环丙基（（3 aS，9 R，9 aR）-7-氟-4-（4-（三氟甲氧基）苯甲酰基）-2,3,3 a，4， 9,9-一个-六氢- 1 H ^环戊二烯并[ b ]喹啉-9-基）氨基）-4-氧代丁酸（15c，MK-8318）具有有效的和选择性的CRTh2拮抗剂活性和有利的PK曲线，适于每天一次口服给药以潜在地治疗哮喘。

  DOI：

  10.1021/acsmedchemlett.8b00145

文献信息

• CYCLOALKYL-FUSED TETRAHYDROQUINOLINES AS CRTH2 RECEPTOR MODULATORS
  申请人：Huang Xianhai

  公开号：US20120329743A1

  公开（公告）日：2012-12-27

  The invention provides certain cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines of the Formula (I), and their pharmaceutically acceptable salts and esters, wherein R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 8a , E, Y, Z, n, u, and t are as defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods of using the compounds for treating diseases or conditions associated with uncontrolled or inappropriate stimulation of CRTH 2 function.

  本发明提供了一些公式（I）的环烷基融合四氢喹啉，以及其药学上可接受的盐和酯，其中R1、R2、R7、R8、R8a、E、Y、Z、n、u和t的定义如本文所述。本发明还提供了包含这些化合物的制药组合物，以及使用这些化合物治疗与CRTH2功能不受控制或不适当刺激相关的疾病或症状的方法。
• Cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines as CRTH2 receptor modulators
  申请人：Huang Xianhai

  公开号：US08592383B2

  公开（公告）日：2013-11-26

  The invention provides certain cycloalkyl-fused tetrahydroquinolines of the Formula (I), and their pharmaceutically acceptable salts and esters, wherein R1, R2, R7, R8, R8a, E, Y, Z, n, u, and t are as defined herein. The invention also provides pharmaceutical compositions comprising such compounds, and methods of using the compounds for treating diseases or conditions associated with uncontrolled or inappropriate stimulation of CRTH2 function.

  本发明提供了公式（I）的某些环烷基融合四氢喹啉化合物及其药学上可接受的盐和酯，其中R1、R2、R7、R8、R8a、E、Y、Z、n、u和t如本文中所定义。本发明还提供了包括这些化合物的药物组合物以及使用这些化合物治疗与CRTH2功能不受控制或不恰当刺激相关的疾病或病况的方法。
• Genetic markers associated with response to CRTH2 receptor antagonists
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：US11091806B2

  公开（公告）日：2021-08-17

  The present invention provides genetic markers on human chromosome 1 that are associated with a beneficial response to CRTH2 receptor antagonists. These CRTH2 receptor antagonist response markers are useful, inter alia, to identify patients who are most likely to benefit from treatment with CRTH2 receptor antagonist compositions and drug products, in methods of treating patients having a disease susceptible to treatment with a CRTH2 receptor antagonist, and in methods for selecting the most appropriate therapy for such patients.

  本发明提供了人类 1 号染色体上与 CRTH2 受体拮抗剂有益反应相关的遗传标记。这些 CRTH2 受体拮抗剂应答标记物主要用于鉴定最有可能从 CRTH2 受体拮抗剂组合物和药物产品的治疗中获益的患者，用于治疗易患 CRTH2 受体拮抗剂治疗疾病的患者的方法，以及用于为这类患者选择最合适疗法的方法。
• GENETIC MARKERS ASSOCIATED WITH RESPONSE TO CRTH2 RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Merck Sharp & Dohme Corp.

  公开号：EP3337803A1

  公开（公告）日：2018-06-27
• BLOOD BIOMARKER AND GENETIC MARKERS ASSOCIATED WITH RESPONSE TO CRTH2 RECEPTOR ANTAGONISTS
  申请人：Mehrotra Devan V.

  公开号：US20220259656A1

  公开（公告）日：2022-08-18

  The present invention provides a blood biomarker and genetic markers on human chromosome 1 that are associated with a beneficial response to CRTH2 receptor antagonists. These combination of the blood biomarker and genetic markers are useful, inter alia, to identify patients who are most likely to benefit from treatment with CRTH2 receptor antagonist compositions and drug products, in methods of treating patients having a disease susceptible to treatment with a CRTH2 receptor antagonist, e.g., asthma, and in methods for selecting the most appropriate therapy for such patients.