N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-6-yl)acrylamide | 1621002-23-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二氮杂萘
• 英文名称: N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-6-yl)acrylamide
• 英文别名: N-(4-((3-Chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-6-yl)acrylamide；N-[4-(3-chloro-4-fluoroanilino)-7-prop-2-ynoxyquinazolin-6-yl]prop-2-enamide
• CAS: 1621002-23-0
• 化学式: C₂₀H₁₄ClFN₄O₂
• 分子量: 396.808
• InChiKey: AZLXGJFHSLQCPV-UHFFFAOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.05
• 拓扑面积：
  76.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

制备方法与用途

PF-6422899 是一种不可逆的EGFR酪氨酸激酶活性抑制剂，能够通过共价键结合到EGFR的ATP结合-pocket中的活性位点半胱氨酸残基。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-6-yl)acrylamide 、 叠氮苯 在 copper(ll) sulfate pentahydrate 、 sodium ascorbate 作用下， 以 水 、 异丙醇 为溶剂， 反应 24.0h， 以12%的产率得到N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-((1-phenyl-1H-1,2,3-triazol-4-yl)methoxy)quinazolin-6-yl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  单击化学以提高基于喹唑啉的激酶抑制剂对突变表皮生长因子受体的选择性。

  摘要：

  突变选择性激酶抑制剂的发现是药物化学中的挑战之一，并且是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的主要问题。我们试图提高pan-HER抑制剂对突变EGFRs的选择性。利用点击化学，基于显示泛-HER抑制的喹唑啉骨架，合成了三唑系的喹唑啉衍生物。代表性化合物5j对EGFR L858R / T790M的选择性比野生型EGFR和HER2分别提高了17倍和52倍，并且对具有EGFR激活突变的PC9细胞的抗增殖活性比吉非替尼高6.7倍。尽管就突变型EGFR的选择性而言，所描述的喹唑啉没有超过嘧啶类作为第三代EGFR抑制剂，

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2018.12.020
• 作为产物：
  描述：

  7-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)-6-硝基-4-氨基喹唑啉 在 盐酸 、 potassium tert-butylate 、 铁粉 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 N-(4-((3-chloro-4-fluorophenyl)amino)-7-(prop-2-yn-1-yloxy)quinazolin-6-yl)acrylamide
  参考文献：
  名称：

  상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 의학적 용도

  摘要：

  本发明涉及一种具有上皮细胞生长因子受体突变体的肿瘤诊断和抑制肿瘤生长活性的新化合物或其盐，包括其作为造影剂的使用，以及包含其作为有效成分的EGFR相关癌症治疗或预防药物组合物。根据本发明，新化合物或其盐可以选择性地抑制EGFR突变体，而不抑制野生型EGFR，因此可以治疗和预防EGFR相关癌症，如肺癌、结肠癌或乳腺癌，特别是有效地治疗和预防非小细胞肺癌，而伊莫替尼和塔塞帕钠无效的肺癌。此外，根据本发明，新化合物或其盐可以针对具有EGFR T790M突变的癌细胞或对ZD1839敏感性的癌细胞进行选择性响应，而不是野生型EGFR过度表达的癌细胞，因此可以作为可用于清晰区分EGFR相关癌细胞的造影剂。

  公开号：

  KR20170015848A

文献信息

• Focusing on probe-modified peptides: a quick and effective method for target identification
  作者：Huan Sun、Yan Ren、Weijie Hou、Lin Li、Fanqi Zeng、Sisi Li、Yongfen Ma、Xiao Liu、She Chen、Zhiyuan Zhang

  DOI：10.1039/c6cc04030f

  日期：——

  A new efficient method focusing on probe-modified peptides was developed to identify the target protein and modification site of a hit compound or a drug. This method exhibited high click...

  开发了一种针对探针修饰的肽的新型有效方法，以鉴定目标蛋白和命中化合物或药物的修饰位点。此方法显示出高点击率...
• Discovery of 1-{(3<i>R</i>,4<i>R</i>)-3-[({5-Chloro-2-[(1-methyl-1<i>H</i>-pyrazol-4-yl)amino]-7<i>H</i>-pyrrolo[2,3-<i>d</i>]pyrimidin-4-yl}oxy)methyl]-4-methoxypyrrolidin-1-yl}prop-2-en-1-one (PF-06459988), a Potent, WT Sparing, Irreversible Inhibitor of T790M-Containing EGFR Mutants
  作者：Hengmiao Cheng、Sajiv K. Nair、Brion W. Murray、Chau Almaden、Simon Bailey、Sangita Baxi、Doug Behenna、Sujin Cho-Schultz、Deepak Dalvie、Dac M. Dinh、Martin P. Edwards、Jun Li Feng、Rose Ann Ferre、Ketan S. Gajiwala、Michelle D. Hemkens、Amy Jackson-Fisher、Mehran Jalaie、Ted O. Johnson、Robert S. Kania、Susan Kephart、Jennifer Lafontaine、Beth Lunney、Kevin K.-C. Liu、Zhengyu Liu、Jean Matthews、Asako Nagata、Sherry Niessen、Martha A. Ornelas、Suvi T. M. Orr、Mason Pairish、Simon Planken、Shijian Ren、Daniel Richter、Kevin Ryan、Neal Sach、Hong Shen、Tod Smeal、Jim Solowiej、Scott Sutton、Khanh Tran、Elaine Tseng、William Vernier、Marlena Walls、Shuiwang Wang、Scott L. Weinrich、Shuibo Xin、Haiwei Xu、Min-Jean Yin、Michael Zientek、Ru Zhou、John C. Kath

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.5b01633

  日期：2016.3.10

  First generation EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib) provide significant clinical benefit for NSCLC cancer patients with oncogenic EGFR mutations. Ultimately, these patients' disease progresses, often driven by a second-site mutation in the EGFR kinase domain (T790M). Another liability of the first generation drugs is severe adverse events driven by inhibition of WT EGFR. As such, our goal was to develop a highly potent irreversible inhibitor with the largest selectivity ratio between the drug-resistant double mutants (L858R/T790M, Del/T790M) and WT EGFR A unique approach to develop covalent inhibitors, optimization of reversible binding affinity, served as a cornerstone of this effort. PF-06459988 was discovered as a novel, third generation irreversible inhibitor, which demonstrates (0 high potency and specificity to the T790M-containing double mutant EGFRs, (ii) minimal intrinsic chemical reactivity of the electrophilic warhead, (iii) greatly reduced proteome reactivity relative to earlier irreversible EGFR inhibitors, and (iv) minimal activity against WT EGFR
• 상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 의학적 용도
  申请人：CHUNG ANG University industry Academic Cooperation Foundation 중앙대학교 산학협력단(220040385305) BRN ▼108-82-05979

  公开号：KR20170015848A

  公开（公告）日：2017-02-09

  본 발명은 상피세포성장인자수용체 변이체를 가진 종양 진단 및 종양 성장 억제 활성을 갖는 신규 화합물 또는 이의 염, 이를 포함하는 조영제, 및 이를 유효성분으로 함유하는 EGFR 관련 암질환 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 신규 화합물 또는 그의 염은 야생형 EGFR은 억제하지 않고 EGFR 변이체만을 선택적으로 억제할 수 있으므로, EGFR 관련 암질환인 폐암, 결장암 또는 유방암을 치료하고 예방할 수 있으며 특히 이레사나 타세바가 효과를 발휘하지 못하는 비소세포성 폐암을 효과적으로 치료하고 예방할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 신규 화합물 또는 그의 염은 야생형 EGFR 과발현 암세포보다는 EGFR 변이를 통한 제피니팁 민감성이 있는 암세포 또는 EGFR T790M 변이를 보이는 암세포를 표적으로 반응하는 바, 영상학적으로 EGFR 관련 암세포를 명확하게 구별할 수 있는 조영제로서 유용하게 사용될 수 있다.

  本发明涉及一种具有上皮细胞生长因子受体突变体的肿瘤诊断和抑制肿瘤生长活性的新化合物或其盐，包括其作为造影剂的使用，以及包含其作为有效成分的EGFR相关癌症治疗或预防药物组合物。根据本发明，新化合物或其盐可以选择性地抑制EGFR突变体，而不抑制野生型EGFR，因此可以治疗和预防EGFR相关癌症，如肺癌、结肠癌或乳腺癌，特别是有效地治疗和预防非小细胞肺癌，而伊莫替尼和塔塞帕钠无效的肺癌。此外，根据本发明，新化合物或其盐可以针对具有EGFR T790M突变的癌细胞或对ZD1839敏感性的癌细胞进行选择性响应，而不是野生型EGFR过度表达的癌细胞，因此可以作为可用于清晰区分EGFR相关癌细胞的造影剂。
• Click chemistry for improvement in selectivity of quinazoline-based kinase inhibitors for mutant epidermal growth factor receptors
  作者：Jiho Song、Soyeon Jang、Jung Wuk Lee、Danbee Jung、Seul Lee、Kyung Hoon Min

  DOI：10.1016/j.bmcl.2018.12.020

  日期：2019.2

  52-fold improved selectivity for EGFR L858R/T790M over wild-type EGFR and HER2, respectively, and demonstrated 6.7-fold more potent antiproliferative activity against PC9 cells harboring EGFR-activating mutation than gefitinib. Although the described quinazolines did not surpass pyrimidines as 3rd generation EGFR inhibitors in terms of selectivity for mutant EGFRs, our approach might provide information

  突变选择性激酶抑制剂的发现是药物化学中的挑战之一，并且是表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂的主要问题。我们试图提高pan-HER抑制剂对突变EGFRs的选择性。利用点击化学，基于显示泛-HER抑制的喹唑啉骨架，合成了三唑系的喹唑啉衍生物。代表性化合物5j对EGFR L858R / T790M的选择性比野生型EGFR和HER2分别提高了17倍和52倍，并且对具有EGFR激活突变的PC9细胞的抗增殖活性比吉非替尼高6.7倍。尽管就突变型EGFR的选择性而言，所描述的喹唑啉没有超过嘧啶类作为第三代EGFR抑制剂，