diethyl (3-((benzyloxy)amino)propyl)phosphonate | 557090-55-8

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 有机膦酸及其衍生物
• 英文名称: diethyl (3-((benzyloxy)amino)propyl)phosphonate
• 英文别名: O-(benzylhydroxylamino)propylphosphonic acid diethyl ester；Diethyl P-[3-[(phenylmethoxy)amino]propyl]phosphonate；3-diethoxyphosphoryl-N-phenylmethoxypropan-1-amine
• CAS: 557090-55-8
• 化学式: C₁₄H₂₄NO₄P
• 分子量: 301.323
• InChiKey: SJBGQCCRARVBSP-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  410.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.102±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.57
• 拓扑面积：
  56.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  diethyl (3-((benzyloxy)amino)propyl)phosphonate 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 乙酸酐 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 3-(N-甲酰基-N-羟基氨基)丙基膦酸二乙酯
  参考文献：
  名称：

  新型磷霉素衍生物及其与青蒿素和氨基氯喹啉的结合物的合成及抗血浆活性。

  摘要：

  尽管作出了许多努力，但疟疾仍然是全世界最成问题的传染病之一，主要是由于恶性疟原虫产生了耐药性。抗生素磷磷霉素（FSM）还具有靶向非甲羟戊酸类异戊二烯合成途径的抗疟疾活性，该途径对疟疾寄生虫至关重要，但在哺乳动物中却不存在。在这项研究中，我们合成并针对抗氯喹的恶性疟原虫FcB1 / Colombia菌株，一系列FSM类似物，衍生物和与其他抗疟疾药物（如青蒿素（ART）和氨基氯喹啉（ACQ））的缀合物进行了合成和评估。生物学评估发现，有四种新化合物具有比FSM更高的抗疟活性：两种FSM-ACQ衍生物和两种FSM-ART结合物，其有效活性是FSM的3.5-5.4和41.5-23.1倍，

  DOI：

  10.3390/molecules25204858
• 作为产物：
  描述：

  二乙基(3-溴丙基)膦酸酯 在 sodium hydride 、 三氟乙酸 、 sodium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 diethyl (3-((benzyloxy)amino)propyl)phosphonate
  参考文献：
  名称：

  新型磷霉素衍生物及其与青蒿素和氨基氯喹啉的结合物的合成及抗血浆活性。

  摘要：

  尽管作出了许多努力，但疟疾仍然是全世界最成问题的传染病之一，主要是由于恶性疟原虫产生了耐药性。抗生素磷磷霉素（FSM）还具有靶向非甲羟戊酸类异戊二烯合成途径的抗疟疾活性，该途径对疟疾寄生虫至关重要，但在哺乳动物中却不存在。在这项研究中，我们合成并针对抗氯喹的恶性疟原虫FcB1 / Colombia菌株，一系列FSM类似物，衍生物和与其他抗疟疾药物（如青蒿素（ART）和氨基氯喹啉（ACQ））的缀合物进行了合成和评估。生物学评估发现，有四种新化合物具有比FSM更高的抗疟活性：两种FSM-ACQ衍生物和两种FSM-ART结合物，其有效活性是FSM的3.5-5.4和41.5-23.1倍，

  DOI：

  10.3390/molecules25204858

文献信息

• [EN] COMPOUNDS FOR INHIBITING 1- DEOXY-D-XYLULOSE- 5 - PHOSPHATE REDUCTOISOMERASE<br/>[FR] COMPOSÉS DESTINÉS À INHIBER LA 1-DÉSOXY-D-XYLULOSE-5-PHOSPHATE RÉDUCTOISOMÉRASE
  申请人：UNIV GEORGE WASHINGTON

  公开号：WO2013006444A1

  公开（公告）日：2013-01-10

  [0082] In particular, the compound is effective to inhibit Dxr in Mycobacterium tuberculosis (Mtb). The present invention relates to compounds having general formula (I) or where X is an acidic group, such as carboxylate, phosphonate, sulfate, and tetrazole; Ar is a substituted or unsubstituted aromatic or heteroaromatic group; and n is 0, 1, 2, 3, or 4, preferably 2, 3, or 4. The compounds inhibits l-deoxy-D-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (Dxr), particularly Dxr in Mycobacterium tuberculosis (Mtb).

  特别是，该化合物能有效抑制结核分枝杆菌（Mtb）中的Dxr。本发明涉及具有通式（I）的化合物，其中X是酸性基团，如羧酸盐、膦酸盐、硫酸盐和四唑基；Ar是取代或未取代的芳香或杂环芳基团；n为0、1、2、3或4，优选为2、3或4。这些化合物抑制l-脱氧-D-木糖-5-磷酸还原异构酶（Dxr），特别是结核分枝杆菌（Mtb）中的Dxr。
• Compounds for inhibiting 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate reductoisomerase
  申请人：Boshoff Helena I.

  公开号：US09593136B2

  公开（公告）日：2017-03-14

  In particular, the compound is effective to inhibit Dxr in Mycobacterium tuberculosis (Mtb). The present invention relates to compounds having general formula (I) or (II) where X is an acidic group, such as carboxylate, phosphonate, sulfate, and tetrazole; Ar is a substituted or unsubstituted aromatic or heteroaromatic group; and n is 0, 1, 2, 3, or 4, preferably 2, 3, or 4. The compounds inhibits 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate reductoisomerase (Dxr), particularly Dxr in Mycobacterium tuberculosis (Mtb).

  特别是，该化合物能有效抑制结核分枝杆菌（Mtb）中的Dxr。本发明涉及具有一般式（I）或（II）的化合物 其中X是酸性基团，如羧酸盐、膦酸盐、硫酸盐和四唑基；Ar是取代或未取代的芳香或杂芳基团；n为0、1、2、3或4，优选为2、3或4。这些化合物抑制1-脱氧-D-木糖-5-磷酸还原异构酶（Dxr），特别是结核分枝杆菌（Mtb）中的Dxr。
• N-(Diethoxyphosphoryl)-O-benzylhydroxylamine—a convenient substrate for the synthesis of N-substituted O-benzylhydroxylamines
  作者：Katarzyna Błażewska、Tadeusz Gajda

  DOI：10.1016/j.tet.2003.10.056

  日期：2003.12

  Easily available N-(diethoxyphosphoryl)-O-benzylhydroxylamine was shown to be convenient, orthogonally protected substrate for regioselective N-alkylation by means of diverse halides under basic conditions (sodium hydride/tetrabutylammonium bromide). An efficient procedure for dephosphorylation of N-substituted N-(diethoxyphosphoryl)-O-benzylhydroxylamine to provide N-substituted O-benzylhydroxylamines

  已表明，在碱性条件下（氢化钠/四丁基溴化铵），通过各种卤化物，易于获得的N-（二乙氧基磷酰基）-O-苄基羟胺是一种方便的，受正交保护的底物，用于区域选择性N-烷基化。还建立了用于N-取代的N-（二乙氧基磷酰基）-O-苄基羟胺的去磷酸化以提供N-取代的O-苄基羟胺的有效方法。
• Improved Efficacy of Fosmidomycin against Plasmodium and Mycobacterium Species by Combination with the Cell-Penetrating Peptide Octaarginine
  作者：Christof Sparr、Nirupam Purkayastha、Beata Kolesinska、Martin Gengenbacher、Borko Amulic、Kai Matuschewski、Dieter Seebach、Faustin Kamena

  DOI：10.1128/aac.00427-13

  日期：2013.10

  Cellular drug delivery can improve efficacy and render intracellular pathogens susceptible to compounds that cannot permeate cells. The transport of physiologically active compounds across membranes into target cells can be facilitated by cell-penetrating peptides (CPPs), such as oligoarginines. Here, we investigated whether intracellular delivery of the drug fosmidomycin can be improved by combination with the CPP octaarginine. Fosmidomycin is an antibiotic that inhibits the second reaction in the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis, an essential pathway for many obligate intracellular pathogens, including mycobacteria and apicomplexan parasites. We observed a strict correlation between octaarginine host cell permeability and its ability to improve the efficacy of fosmidomycin. Plasmodium berghei liver-stage parasites were only partially susceptible to an octaarginine-fosmidomycin complex. Similarly, Toxoplasma gondii was only susceptible during the brief extracellular stages. In marked contrast, a salt complex of octaarginine and fosmidomycin greatly enhanced efficacy against blood-stage Plasmodium falciparum . This complex and a covalently linked conjugate of octaarginine and fosmidomycin also reverted resistance of Mycobacteria to fosmidomycin. These findings provide chemical genetic evidence for vital roles of the nonmevalonate pathway of isoprenoid biosynthesis in a number of medically relevant pathogens. Our results warrant further investigation of octaarginine as a delivery vehicle and alternative fosmidomycin formulations for malaria and tuberculosis drug development.

  摘要 细胞给药可以提高药效，并使细胞内病原体对无法渗透细胞的化合物产生敏感性。细胞穿透肽（CPPs）（如寡精氨酸）可促进生理活性化合物跨膜转运至靶细胞。在此，我们研究了结合 CPP 八精氨酸是否能改善药物吩霉素的细胞内输送。磷霉素是一种抗生素，可抑制异戊二烯类生物合成的非甲基戊二酸途径中的第二反应，而这一途径是包括分枝杆菌和 apicomplexan 寄生虫在内的许多强制性细胞内病原体所必需的。我们观察到，八精氨酸宿主细胞的渗透性与其提高磷霉素疗效的能力之间存在着严格的相关性。 疟原虫 肝期寄生虫仅对八精-osmidomycin 复合物有部分敏感性。同样、 弓形虫 也仅在短暂的细胞外阶段对其敏感。与此形成鲜明对比的是，八精霉素和霉素盐复合物大大提高了对血期 恶性疟原虫 .这种复合物和共价连接的八精霉素和磷霉素轭合物还能逆转霉菌的抗药性。 分枝杆菌 对福美霉素的抗药性。这些发现为异戊二烯类生物合成的非甲基丙酮酸途径在一些医学相关病原体中的重要作用提供了化学遗传学证据。我们的研究结果为进一步研究八精氨酸作为输送载体以及用于疟疾和结核病药物开发的替代性磷霉素制剂提供了依据。
• Design of potential bisubstrate inhibitors against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) 1-deoxy-d-xylulose 5-phosphate reductoisomerase (Dxr)—evidence of a novel binding mode
  作者：Géraldine San Jose、Emily R. Jackson、Eugene Uh、Chinchu Johny、Amanda Haymond、Lindsay Lundberg、Chelsea Pinkham、Kylene Kehn-Hall、Helena I. Boshoff、Robin D. Couch、Cynthia S. Dowd

  DOI：10.1039/c3md00085k

  日期：——

  In most bacteria, the nonmevalonate pathway is used to synthesize isoprene units. Dxr, the second step in the pathway, catalyzes the NADPH-dependent reductive isomerization of 1-deoxy-D-xylulose-5-phosphate (DXP) to 2-C-methyl-D-erythritol-4-phosphate (MEP). Dxr is inhibited by natural products fosmidomycin and FR900098, which bind in the DXP binding site. These compounds, while potent inhibitors of Dxr, lack whole cell activity against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) due to their polarity. Our goal was to use the Mtb Dxr-fosmidomycin co-crystal structure to design bisubstrate ligands to bind to both the DXP and NADPH sites. Such compounds would be expected to demonstrate improved whole cell activity due to increased lipophilicity. Two series of compounds were designed and synthesized. Compounds from both series inhibited Mtb Dxr. The most potent compound (8) has an IC50 of 17.8 μM. Analysis shows 8 binds to Mtb Dxr via a novel, non-bisubstrate mechanism. Further, the diethyl ester of 8 inhibits Mtb growth making this class of compounds interesting lead molecules in the search for new antitubercular agents.

  在大多数细菌中，非梅瓦隆酸途径用于合成异构烯单位。该途径的第二步是Dxr，它催化NADPH依赖的1-脱氧-D-木酮糖-5-磷酸（DXP）转化为2-C-甲基-D-赤藓糖-4-磷酸（MEP）的还原异构化反应。Dxr受到天然产品fosmidomycin和FR900098的抑制，这些化合物与DXP结合位点结合。这些化合物虽然是Dxr的强效抑制剂，但由于其极性，缺乏对结核分枝杆菌（Mtb）的全细胞活性。我们的目标是利用Mtb Dxr-fosmidomycin共晶结构设计双底物配体，以同时结合DXP和NADPH位点。这类化合物预计由于其增强的疏水性而表现出更好的全细胞活性。设计并合成了两系列化合物。两系列中的化合物均抑制Mtb Dxr。最强效的化合物（8）的IC50为17.8 µM。分析表明，化合物8通过一种新颖的非双底物机制与Mtb Dxr结合。此外，化合物8的二乙酯抑制了Mtb的生长，这使得这一类化合物成为寻找新抗结核药物的有趣领先分子。