帕替麦布 | 189198-30-9

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: 帕替麦布
• 中文别名: 7-[(2,2-二甲基-1-氧代丙基)氨基]-2,3-二氢-4,6-二甲基-1-辛基-1H-吲哚-5-乙酸
• 英文名称: [14C]-Pactimibe
• 英文别名: 2-[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octyl-2,3-dihydroindol-5-yl]acetic acid；[7-(2,2-dimethylpropanoylamino)-4,6-dimethyl-1-octylindolin-5-yl]acetic acid；[7-(2,2-dimethylpropanamido)-4,6-dimethyl-1-octylindolin-5-yl]acetic acid；pactimibe；pactimide；7-((2,2-dimethyl-1-oxopropyl)amino)-2,3-dihydro-4,6-dimethyl-1-octyl-1H-indole-5-acetic acid
• CAS: 189198-30-9
• 化学式: C₂₅H₄₀N₂O₃
• 分子量: 416.604
• InChiKey: TXIIZHHIOHVWJD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  604.4±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.071
• 溶解度：
  二甲基亚砜：200 mg/mL（480.08 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.3
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.68
• 拓扑面积：
  69.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

安全信息

• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，密封保存，干燥环境。

制备方法与用途

生物活性

Pactimibe sulfate (CS-505) 是一种 ACAT1/2 双重抑制剂，其对 ACAT1 的 IC50 值为 4.9 μM，对 ACAT2 的 IC50 值为 3.0 μM。在不同细胞类型中，Pactimibe sulfate (CS-505) 对 ACAT 的抑制作用如下：在肝细胞中的 IC50 值为 2.0 μM，在巨噬细胞中的 IC50 值为 2.7 μM，在 THP-1 细胞中的 IC50 值为 4.7 μM。此外，它对 oleoyl-CoA 的非竞争性抑制 Ki 值为 5.6 μM，并且显著抑制胆固醇酯的形成，IC50 值为 6.7 μM。Pactimibe sulfate (CS-505) 具有抗动脉粥样硬化的潜力，能够降低血浆胆固醇水平。

靶点

酰基辅酶A转移酶 (ACAT1)	4.9 μM (IC50)
酰基辅酶A转移酶 (ACAT2)	3.0 μM (IC50)
ACAT	2.0 μM (IC50, 肝细胞)
ACAT	2.7 μM (IC50, 巨噬细胞)
ACAT	4.7 μM (IC50, THP-1 细胞)
oleoyl-CoA	5.6 μM (Ki)
胆固醇酯形成	6.7 μM (IC50)

体外研究

Pactimibe sulfate (CS-505) 在单核细胞衍生的巨噬细胞中引起适度的 ACAT 抑制，导致泡沫细胞形成的抑制。

体内研究

Pactimibe sulfate (CS-505, 口服灌胃，2 次/天，12 周；60 和 200 mg/kg/day) 在 C57BL/6J ApoE^-/- 小鼠中诱导 ACAT-1 和 ACAT-2 抑制，并导致血浆胆固醇水平降低，但对巨噬细胞或胶原阳性区域无明显影响。具体结果如下：

动物模型	8 周龄雄性 C57BL/6J ApoE-/- 小鼠
给药剂量	60 和 200 mg/kg/day
给药方式	口服灌胃，每日两次，12 周
结果	在 60 mg/kg/day 和 200 mg/kg/day 的给药下，血浆胆固醇水平分别降低39%和74%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  帕替麦布 在 硫酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 以86%的产率得到N-(1-octyl-5-carboxymethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2, 2-dimethylpropanamide sulfate
  参考文献：
  名称：

  EP1364942

  摘要：

  公开号：
• 作为产物：
  描述：

  N-(1-Octyl-5-ethoxycarbonylmethyl-4,6-dimethylindolin-7-yl)-2,2-dimethylpropanamide 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 水 为溶剂， 生成 帕替麦布
  参考文献：
  名称：

  Indolyl or indolinyl derivatives and medicinal use thereof as ACAT or

  摘要：

  公式(I)的杂环衍生物##STR1##及其药用盐。本发明的化合物(I)及其药用盐在哺乳动物中表现出优越的ACAT抑制活性和脂质过氧化抑制活性，并且可用作ACAT抑制剂和脂质过氧化抑制剂。具体而言，它们可用于动脉粥样硬化、高脂血症、糖尿病性动脉硬化以及脑血管和心血管缺血性疾病的预防和治疗。

  公开号：

  US06063806A1

文献信息

• Novel Phosphinic Acid-Containing Thyromimetics
  申请人：Erion Mark D.

  公开号：US20090028925A1

  公开（公告）日：2009-01-29

  The present invention relates to compounds of phosphonic acid-containing T3 mimetics and monoesters thereof, stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, co-crystals, and prodrugs thereof and pharmaceutically acceptable salts and co-crystals of the prodrugs, as well as their preparation and uses for preventing and/or treating metabolic diseases such as obesity, NASH, hypercholesterolemia and hyperlipidemia, as well as associated conditions such as atherosclerosis, coronary heart disease, impaired glucose tolerance, metabolic syndrome x and diabetes.

  本发明涉及含有磷酸基T3拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟拟
• [EN] THYROID HORMONE RECEPTOR AGONIST AND USE THEREOF<br/>[FR] AGONISTE DU RÉCEPTEUR DES HORMONES THYROÏDIENNES ET SON UTILISATION
  申请人：METABASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017184811A1

  公开（公告）日：2017-10-26

  A thyroid hormone receptor agonist and its use in the treatment of a disease associated thyroid hormone receptor beta are described. The compound can be effective in lowering cholesterol with minimum or no adverse effects on the heart or thyroid hormone axis.

  描述了一种甲状腺激素受体激动剂及其在治疗与甲状腺激素受体β相关的疾病中的应用。该化合物可以有效降低胆固醇，对心脏或甲状腺激素轴的不良影响最小或没有。
• [EN] PHOSPHORUS-CONTAINING THYROID HORMONE RECEPTOR AGONISTS AND METHODS OF USE<br/>[FR] AGONISTES DES RÉCEPTEURS DES HORMONES THYROÏDIENNES CONTENANT DU PHOSPHORE ET MÉTHODES D'UTILISATION
  申请人：METABASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2011038207A1

  公开（公告）日：2011-03-31

  The present invention relates to sulfonic acid containing compounds that bind to thyroid receptors in the liver. Activation of these receptors results in modulation of gene expression of genes regulated by thyroid hormones. The compounds can be used to treat diseases and disorders including metabolic diseases such as NASH, hypercholesterolemia and hyperlipidemia, as well as associated conditions such as atherosclerosis, coronary heart disease, impaired glucose tolerance, and metabolic syndrome X.

  本发明涉及含有磺酸基团的化合物，能够与肝脏中的甲状腺受体结合。激活这些受体会导致对甲状腺激素调控的基因表达的调节。这些化合物可用于治疗包括NASH、高胆固醇血症和高脂血症在内的代谢性疾病，以及相关病症，如动脉粥样硬化、冠心病、糖耐量受损和代谢综合征X。
• Novel Indoline-Based Acyl-CoA:Cholesterol Acyltransferase Inhibitor with Antiperoxidative Activity: Improvement of Physicochemical Properties and Biological Activities by Introduction of Carboxylic Acid
  作者：Kenji Takahashi、Masayasu Kasai、Masaru Ohta、Yoshimichi Shoji、Kazuyoshi Kunishiro、Mamoru Kanda、Kazuyoshi Kurahashi、Hiroaki Shirahase

  DOI：10.1021/jm800248r

  日期：2008.8.1

  A series of novel indoline derivatives with an ionizable moiety were synthesized to find a bioavailable acyl-CoA:cholesterol acyltransferase (ACAT) inhibitor with antiperoxidative activity. [7-(2,2-Dimethylpropanamido)-4,6-dimethyl-1-octylindolin-5-yl]acetic acid hemisulfate (2, pactimibe sulfate) with low lipophilicity and high water solubility showed good oral absorption and inhibitory activity against

  合成了一系列具有可离子化部分的新型吲哚啉衍生物，以发现具有抗过氧化活性的生物可利用的酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂。[7-（2,2-二甲基丙酰胺基）-4,6-二甲基-1-辛基吲哚-5-基]乙酸半硫酸盐（2，硫酸倍他米酯）低亲脂性和高水溶性显示出良好的口服吸收和抑泡活性分化后暴露于乙酰基低密度脂蛋白的THP-1细胞中的细胞形成（IC50：0.3 microM）和高胆固醇血症兔的低密度脂蛋白的抗过氧化作用（IC50：1.0 microM）。2抑制了巨噬细胞，肝和肠道ACAT活性（IC50：分别为1.9、0.7和0.7 microM）。口服2 mg 10 mg / kg时，最大血浆浓度在大鼠中为0.9 microg / mL，在兔子中为3.0 microg / mL，在狗中为11.2 microg / mL。在高胆固醇血症兔，大鼠和犬中以3 mg / kg / day重复给予2降低的血浆LDL
• [EN] NOVEL SULFONIC ACID-CONTAINING THYROMIMETICS, AND METHODS FOR THEIR USE<br/>[FR] NOUVEAUX THYROMIMETIQUES CONTENANT DE L'ACIDE SULFONIQUE ET METHODES D'UTILISATION ASSOCIEES
  申请人：METABASIS THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2010093601A1

  公开（公告）日：2010-08-19

  The present invention relates to sulfonic acid containing compounds of formula IB, in which G, R1, R3 and T are as defined in the claims, that bind to thyroid receptors in the liver. Activation of these receptors results in modulation of gene expression of genes regulated by thyroid hormones. The compounds can be used to treat diseases and disorders including metabolic diseases such as obesity, NASH, hypercholesterolemia and hyperlipidemia, as well as associated conditions such as atherosclerosis, coronary heart disease, impaired glucose tolerance, metabolic syndrome X and diabetes.

  本发明涉及公式IB的含有磺酸基团的化合物，其中G、R1、R3和T如权利要求中所定义，这些化合物与肝脏中的甲状腺受体结合。激活这些受体会导致通过甲状腺激素调节的基因表达的调节。这些化合物可用于治疗包括肥胖、NASH、高胆固醇血症和高脂血症在内的代谢性疾病以及相关疾病和疾患，如动脉粥样硬化、冠心病、糖耐量受损、代谢综合征X和糖尿病。