3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea | 839712-12-8

• 物质功能分类: 原料药 - 神经系统用药 - 抗精神病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪烷类
• 英文名称: 3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea
• 英文别名: Cariprazine；trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]-ethyl]cyclohexyl}-N’,N’-dimethylurea；trans 4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-(N,N-dimethylcarbamoyl)cyclohexylamine；trans-4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazin-1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine；N'-[trans-4-[2-[4-(2,3-dichlorobenzeneyl)-1-piperazinyl]ethyl]cyclohexyl]-N,N-dimethylurea；trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazine-1-yl]ethyl]cyclohexyl}-N',N'-dimethylurea；trans-N-{4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl}-N',N'-dimethylurea
• CAS: 839712-12-8
• 化学式: C₂₁H₃₂Cl₂N₄O
• 分子量: 427.417
• InChiKey: KPWSJANDNDDRMB-QAQDUYKDSA-N

物化性质

• 熔点：
  >180°C (dec.)
• 密度：
  1.24
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.34
• 重原子数：
  28.0
• 可旋转键数：
  5.0
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  38.82
• 氢给体数：
  1.0
• 氢受体数：
  3.0

安全信息

• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

理化性质

卡利拉嗪常温常压下为白色固体，能溶于强极性的有机溶剂。然而，在低极性和非极性的醚类溶剂以及石油醚中的溶解性较差，并且不溶于水。该物质化学性质较为稳定，分子中含碱性氨基结构，能够与挥发性酸结合形成盐。

用途

卡利拉嗪是一种口服活性的D2/D3多巴胺受体拮抗剂，作为一种抗精神病药物，可用于治疗精神分裂症、躁郁症和抑郁症。

作用机制

卡利拉嗪是D2和D3受体的部分激动剂，并对D3受体表现出显著亲和力；同时部分激动5-HT1A受体，拮抗5-HT2A和5-HT2B受体，对5-HT2C、5-HT7及H1受体的拮抗作用较小。与多巴胺受体完全拮抗相比，其部分激动能降低静坐不能、迟发性运动障碍、锥体外系症状以及异常催乳素水平的风险；通过调节D3受体来发挥认知改善效应，并减少阴性症状。对组胺受体的较小拮抗作用也降低了镇静和体重增加的风险。

精神分裂症与双相Ⅰ型情感障碍药物

2015年9月17日，美国FDA批准了Forest Laboratories研发的新药卡利拉嗪（Cariprazine）胶囊剂上市，并以Vraylar作为商品名。该药物用于治疗精神分裂症和双相Ⅰ型情感障碍。

尽管卡利拉嗪的具体作用机制尚不明确，但推测可能通过激动多巴胺D2受体及五羟色胺5-HT1A受体、抑制五羟色胺5-HT2A受体而起效。全球约有4.5亿精神分裂症患者，这种疾病是一种以一组症状群组成的临床综合征为特征的多因素疾病。尽管目前对其病因的认识有限，但普遍认为个体的心理易感素质和不良的社会环境因素在疾病的产生和发展中扮演着重要角色。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea 在 甲烷磺酸 作用下， 以 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 2.0h， 以84%的产率得到trans 4-{2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine-1-yl]-ethyl}-N,N-dimethylcarbamoyl-cyclohexylamine methanesulfonate
  参考文献：
  名称：

  NOVEL SALTS OF PIPERAZINE COMPOUNDS AS D3/D2 ANTAGONISTS

  摘要：

  本发明涉及转4-{2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-N,N-二甲基氨基甲酰基环己胺的新单盐酸盐、双盐酸盐、单溴化盐、马来酸盐和甲磺酸盐及其水合物和/或溶剂化合物。此外，本发明涉及制备这些盐及其水合物和/或溶剂化合物的方法，以及它们在需要调节多巴胺受体的治疗和/或预防条件中的使用，以及包含它们的制药组合物。

  公开号：

  US20090023750A1
• 作为产物：
  描述：

  3-(trans-4-(2-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)-2-oxoethyl)cyclohexyl)-1,1-dimethylurea 在 sodium tetrahydroborate 、 三氟化硼乙醚 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 16.0h， 以93%的产率得到3-[4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexyl]-1,1-dimethylurea
  参考文献：
  名称：

  一种合成卡利拉嗪的方法

  摘要：

  本发明属于有机合成技术领域，提供了一种合成卡利拉嗪的方法。该新方法包括：(1)将反式‑2‑(4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)乙酸与1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪进行缩合反应，得到3‑(反式‑4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑2‑氧代‑乙基}‑环己基)‑1,1‑二甲基脲；(2)通过硼烷还原3‑(反式‑4‑{2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)‑哌嗪‑1‑基]‑2‑氧代‑乙基}‑环己基)‑1,1‑二甲基脲得到卡利拉嗪。该方法大大缩短了工艺步骤，确保了最终产品的纯度，总收率明显提高。

  公开号：

  CN108586389B

文献信息

• 一种卡利拉嗪的制备方法
  申请人：上虞京新药业有限公司

  公开号：CN110317182B

  公开（公告）日：2021-10-15

  本发明提供了一种卡利拉嗪的制备方法，其包括如下步骤：反式2‑(反式‑4‑(3,3‑二甲基脲基)环己基)衍生物在缚酸剂反应条件下与1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪或其盐反应、接着在还原剂反应条件下生成卡利拉嗪。本发明的卡利拉嗪的合成路线步骤少、工艺简单、符合生产需要。
• [EN] NOVEL PROCESSES FOR THE PREPARATION OF TRANS-N-{4-[2-[4-(2,3-DICHLOROPHENYL)PIPERAZINE-1-YL]ETHYL] CYCLOHEXYL}-N',N'-DIMETHYLUREA HYDROCHLORIDE AND POLYMORPHS THEREOF<br/>[FR] NOUVEAUX PROCÉDÉS POUR LA PRÉPARATION DE CHLORHYDRATE DE TRANS-N-{4-[2-[4-(2,3-DICHLOROPHÉNYL)PIPÉRAZINE-1-YL]ÉTHYL] CYCLOHEXYL}-N',N'-DIMÉTHYL URÉE ET POLYMORPHES DE CELUI-CI
  申请人：MSN LABORATORIES PRIVATE LTD R&D CENTER

  公开号：WO2019016828A1

  公开（公告）日：2019-01-24

  The present invention relates to novel processes for the preparation of trans- N-4-[2- [4-(2,3-dichloro phenyl) piperazine-1-yl] ethyl] cyclohexyl} -N',N'-dimethylurea hydrochloride represented by the following structural formula-1a and polymorphs thereof. (I) The present invention also relates to novel intermediate compounds which are useful for the preparation of compound of formula-1a.

  本发明涉及一种用于制备trans-N-4-[2-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]乙基]环己基}-N'，N'-二甲基脲盐酸盐的新工艺，其结构式如下-1a及其多晶形态。本发明还涉及一种有用于制备式-1a化合物的新中间体化合物。
• 卡利拉嗪的制备方法
  申请人：苏州明锐医药科技有限公司

  公开号：CN105330616B

  公开（公告）日：2017-09-26

  本发明揭示了一种卡利拉嗪(Cariprazine，RGH 188)的制备方法，其制备步骤包括：4‑(2‑羟基乙基)环己酮与1‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪经缩合反应制得4‑[2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪)‑1‑基]乙基]环己酮，所得中间体经还原氨解反应制得trans‑4‑[2‑[4‑(2,3‑二氯苯基)哌嗪)‑1‑基]乙基]环己胺，该中间体与N,N‑二甲基甲氨基甲酰氯发生酰化反应制得卡利拉嗪。该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，适合工业化生产。
• 一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法
  申请人：江苏恩华药业股份有限公司

  公开号：CN106543039A

  公开（公告）日：2017-03-29

  本发明涉及一种用于制备卡利拉嗪的化合物及其制备方法，该方法能够克服现有技术中的缺陷，所用原料及试剂均低毒且廉价易得，反应条件温和，产生的三废较少，同时操作简单安全，收率良好，适于工业化生产。
• [EN] NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF PIPERAZINE COMPOUNDS AND HYDROCHLORIDE SALTS THEREOF<br/>[FR] NOUVEAU PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE COMPOSÉS DE PIPÉRAZINE ET DE SELS CHLORHYDRATES DE CEUX-CI
  申请人：RICHTER GEDEON NYRT

  公开号：WO2011073705A1

  公开（公告）日：2011-06-23

  The invention relates to a new process for the preparation of compounds of general formula (I) wherein R1 and R2 represent independently hydrogen or C1-6 alkyl with straight or branched chain optionally substituted with aryl group; or C2-7 alkenyl containing 1-3 double bonds; or monocyclic, bicyclic or tricyclic aryl optionally substituted with one or more C1-6 alkoxy, trifiuoro-C1-6 alkoxy, C1-6-alkoxycarbonil, C1-6alkanoyl, aryl, C1-6 alkylthio, halogen or cyano; or optionally substituted monocyclic, bicyclic or tricyclic C3-14 cycloalkyl group; R1 and R2 together with the adjacent nitrogen form a saturated or unsaturated optionally substituted monocyclic or bicyclic heterocyclic ring which may contain further heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or sulphur atoms and hydrochloric acid salts and/or hydrates and/or solvates thereof, by dissolving or suspending trans 4-2-[4-(2,3-dichlorophenyl)-piperazine-1-il]-ethyl}-cyclohexylamine of formula (III) or a salt or a hydrate or a solvate thereof in an inert solvent in the presence of a base then adding a carbonic acid derivative of general formula (VI) wherein R is alkyl with C1-6 straight or branched chain, partially or fully halogenated C1-2 alkyl or phenyl, Z is -O-R or -X, wherein R is as described above, X is halogen, and reacting the compound of general formula (IV) obtained wherein R is as described above, in situ or, optionally in isolated state with an amine of general formula (V) wherein R1 and R2 are as described above to obtain the compound of general formula (I) and then optionally forming the hydrochloride salts and/or hydrates and/or solvates thereof.

  本发明涉及一种新的制备通式（I）化合物的方法，其中R1和R2分别表示氢或C1-6直链或支链烷基，可选择地取代芳基；或含有1-3个双键的C2-7烯基；或单环、双环或三环芳基，可选择地取代一个或多个C1-6烷氧基、三氟甲基-C1-6烷氧基、C1-6-烷氧羰基、C1-6-烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、卤素或氰基；或可选择地取代的单环、双环或三环C3-14环烷基；R1和R2与相邻的氮一起形成饱和或不饱和的、可选择地取代的单环或双环杂环环，该环可能包含进一步从氧、氮或硫原子中选择的杂原子以及其氯化氢盐和/或水合物和/或溶剂化合物，通过在惰性溶剂中溶解或悬浮通式（III）的反式4-2-[4-(2,3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-环己基胺，或其盐或水合物或溶剂化合物，在碱存在下添加通式（VI）的碳酸衍生物，其中R为C1-6直链或支链烷基、部分或完全卤代的C1-2烷基或苯基，Z为-O-R或-X，其中R如上所述，X为卤素，并将所得的通式（IV）化合物在原位或可选地在分离状态下与通式（V）的胺反应，其中R1和R2如上所述，以获得通式（I）的化合物，然后可选择地形成其氯化氢盐和/或水合物和/或溶剂化合物。