(S)-2-amino-6-chloro-9-<2-<(diisopropylphosphono)methoxy>propyl>purine | 138271-96-2

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 咪唑并嘧啶类
• 英文名称: (S)-2-amino-6-chloro-9-<2-<(diisopropylphosphono)methoxy>propyl>purine
• 英文别名: 2-amino-6-chloro-9-{(R)-2-[(diisopropoxyphosphoryl)methoxy]propyl}purine；bis(2-propyl) (R)-9-(2-phosphonomethoxypropyl)-2-amino-6-chloropurine；(R)-2-amino-6-chloro-9-{2-[bis(isopropyloxy)-phosphonomethoxy]-propyl}-purine；(R)-2-Amino-6-chloro-9-[2-[(diisopropylphosphono)methoxy]propyl]purine；(S)-2-amino-6-chloro-9-{2-[(diisopropylphosphono)methoxy]propyl}purine；6-chloro-9-[(2R)-2-[di(propan-2-yloxy)phosphorylmethoxy]propyl]purin-2-amine
• CAS: 138271-96-2
• 化学式: C₁₅H₂₅ClN₅O₄P
• 分子量: 405.821
• InChiKey: OFWOLFYAZFMWMP-LLVKDONJSA-N

物化性质

• 熔点：
  131-133 °C(Solv: ethanol (64-17-5))
• 沸点：
  579.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.44±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.8
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.67
• 拓扑面积：
  114
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-2-amino-6-chloro-9-<2-<(diisopropylphosphono)methoxy>propyl>purine 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Enantiomeric N-(2-Phosphonomethoxypropyl) Derivatives of Purine and Pyrimidine Bases. II. The Synthon Approach

  摘要：

  描述了另一种合成嘧啶和嘌呤碱基的(R)和(S)-N-(2-磷酸甲氧丙基)衍生物（PMP衍生物）I和II的方法，包括用(R)和(S)-2-[双(2-丙基)磷酸甲氧基]丙基p-甲苯磺酸酯(X和XVIII)烷基化杂环碱基，然后通过中间体N-[2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙基]衍生物XI和XIX的转硅基化来制备。关键的中间体X和XVIII是从1-苄氧基丙醇VI和XIV通过两种途径获得的：（i）与双(2-丙基)p-甲苯磺酰氧甲基磷酸酯(XIII)缩合，氢解得到1-苄氧基-2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙烷VIII和XVI，再经Pd/C转化为2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙醇IX和XVII，然后对后者进行对甲苯磺酸基化或（ii）氯甲基化化合物VI和XIV，随后氯甲醚VII和XV与三(2-丙基)磷酸酯反应，进一步处理苄醚VIII和XVI类似对映体丙醇IX和XVII。这种方法被用于合成腺嘌呤(Ia，IIa)、2,6-二氨基嘌呤(Ib，IIb)和3-去氧腺嘌呤(Ic，IIc)的衍生物。它们的鸟嘌呤对应物Ie和IIe通过水解2-氨基-6-氯嘌呤中间体XId和XIXd制备。6-氯嘌呤通过与甲苯磺酸酯X反应转化为二酯XIi，再与硫脲反应并进行酯解得到6-硫嘌呤衍生物Ij。类似地，2-氨基-6-氯嘌呤衍生物XId与硫脲反应得到9-(R)-(2-磷酸甲氧丙基)-2-硫鸟嘌呤(If)，或与二甲胺反应形成(2-磷酸甲氧丙基)-2-氨基-6-二甲胺嘌呤(Ig)。化合物XId的氢解得到9-(R)-(2-磷酸甲氧丙基)-2-氨基嘌呤(Ik)。腺嘌呤衍生物Ia和IIa的水解脱氨基反应得到对映的(2-磷酸甲氧丙基)次黄嘌呤Ih和IIh。

  DOI：

  10.1135/cccc19951390
• 作为产物：
  描述：

  三异丙基亚磷酸酯 在 palladium on activated charcoal 盐酸 、 4-二甲氨基吡啶 、 氢气 、 sodium hydride 作用下， 以 吡啶 、 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 paraffin 为溶剂， 反应 62.0h， 生成 (S)-2-amino-6-chloro-9-<2-<(diisopropylphosphono)methoxy>propyl>purine
  参考文献：
  名称：

  Synthesis of Enantiomeric N-(2-Phosphonomethoxypropyl) Derivatives of Purine and Pyrimidine Bases. II. The Synthon Approach

  摘要：

  描述了另一种合成嘧啶和嘌呤碱基的(R)和(S)-N-(2-磷酸甲氧丙基)衍生物（PMP衍生物）I和II的方法，包括用(R)和(S)-2-[双(2-丙基)磷酸甲氧基]丙基p-甲苯磺酸酯(X和XVIII)烷基化杂环碱基，然后通过中间体N-[2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙基]衍生物XI和XIX的转硅基化来制备。关键的中间体X和XVIII是从1-苄氧基丙醇VI和XIV通过两种途径获得的：（i）与双(2-丙基)p-甲苯磺酰氧甲基磷酸酯(XIII)缩合，氢解得到1-苄氧基-2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙烷VIII和XVI，再经Pd/C转化为2-双(2-丙基)磷酸甲氧基丙醇IX和XVII，然后对后者进行对甲苯磺酸基化或（ii）氯甲基化化合物VI和XIV，随后氯甲醚VII和XV与三(2-丙基)磷酸酯反应，进一步处理苄醚VIII和XVI类似对映体丙醇IX和XVII。这种方法被用于合成腺嘌呤(Ia，IIa)、2,6-二氨基嘌呤(Ib，IIb)和3-去氧腺嘌呤(Ic，IIc)的衍生物。它们的鸟嘌呤对应物Ie和IIe通过水解2-氨基-6-氯嘌呤中间体XId和XIXd制备。6-氯嘌呤通过与甲苯磺酸酯X反应转化为二酯XIi，再与硫脲反应并进行酯解得到6-硫嘌呤衍生物Ij。类似地，2-氨基-6-氯嘌呤衍生物XId与硫脲反应得到9-(R)-(2-磷酸甲氧丙基)-2-硫鸟嘌呤(If)，或与二甲胺反应形成(2-磷酸甲氧丙基)-2-氨基-6-二甲胺嘌呤(Ig)。化合物XId的氢解得到9-(R)-(2-磷酸甲氧丙基)-2-氨基嘌呤(Ik)。腺嘌呤衍生物Ia和IIa的水解脱氨基反应得到对映的(2-磷酸甲氧丙基)次黄嘌呤Ih和IIh。

  DOI：

  10.1135/cccc19951390

文献信息

• Synthesis and Cytostatic Activity of N-[2-(Phosphonomethoxy)alkyl] Derivatives of N6-Substituted Adenines, 2,6-Diaminopurines and Related Compounds
  作者：Antonín Holý、Ivan Votruba、Eva Tloušťová、Milena Masojídková

  DOI：10.1135/cccc20011545

  日期：——

  N⁶-Substituted adenine and 2,6-diaminopurine derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy)- ethyl] (PME), 9-[(R)-2-(phosphonomethoxy)propyl] [(R)-PMP] and enantiomeric (S)-PMP series were synthesized by reactions of primary or secondary amines with 6-chloro-9-[2-(diisopropoxyphosphoryl)methoxy]alkyl}purines (26-28) or 2-amino-6-chloro-9-[2-(diisopropoxy- phosphoryl)methoxy]alkyl}purines (29-31) followed by treatment of the diester intermediates32with bromo(trimethyl)silane and hydrolysis. Diesters32were also obtained by reaction ofN⁶-substituted purines with synthons23-25bearing diisopropoxyphosphoryl group. Alkylation of 2-amino-6-chloropurine (9) with diethyl [2-(2-chloroethoxy)ethyl]phosphonate (148) gave the diester149which was analogously converted toN⁶-substituted 2,6-diamino- 9-[2-(2-phosphonoethoxy)ethyl]purines151-153. Alkylation ofN⁶-substituted 2,6-diaminopurines with (R)-[(trityloxy)methyl]oxirane (155) followed by reaction of thus-obtained intermediates156with dimethylformamide dimethylacetal and condensation with diisopropyl [(tosyloxy)methyl]phosphonate (158) followed by deprotection of the intermediates159gaveN⁶-substituted 2,6-diamino-9-[(S)-3-hydroxy-2-(phosphonomethoxy)propyl]purines160-163. The highest cytostatic activityin vitrowas exhibited by the followingN⁶-derivatives of 2,6-diamino-9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]purine (PMEDAP): 2,2,2-trifluoroethyl (53), allyl (54), [(2-dimethylamino)ethyl] (68), cyclopropyl (75) and dimethyl (91). In CCRF-CEM cells, the cyclopropyl derivative75is deaminated to the guanine derivative PMEG (3) which is then converted to its diphosphate.

  N6-取代腺嘌呤和2,6-二氨基嘌呤衍生物9-[2-(磷酸甲氧基)-乙基]（PME）、9-[(R)-2-(磷酸甲氧基)丙基] [(R)-PMP] 和对映体(S)-PMP 系列通过初级或次级胺与6-氯-9-[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（26-28）或2-氨基-6-氯-9-[2-(二异丙氧磷酰基)甲氧基]烷基}嘌呤（29-31）的反应合成，随后用溴化(三甲基)硅烷和水解处理二酯中间体32。二酯32也可通过N6-取代嘌呤与带有二异丙氧磷酰基的合成物23-25发生反应获得。2-氨基-6-氯嘌呤（9）与二乙基[2-(2-氯乙氧基)乙基]磷酸酯（148）的烷基化反应得到二酯149，类似地转化为N6-取代2,6-二氨基-9-[2-(2-磷酸乙氧基)乙基]嘌呤151-153。N6-取代2,6-二氨基嘌呤与(R)-[(三苄氧基)甲基]环氧乙烷（155）发生烷基化反应，随后用二甲基甲酰胺二甲基缩醛和与异丙基[(对甲苯磺酰氧基)甲基]磷酸酯（158）发生缩合反应，然后去保护中间体159得到N6-取代2,6-二氨基-9-[(S)-3-羟基-2-(磷酸甲氧基)丙基]嘌呤160-163。体外细胞毒活性最高的是以下2,6-二氨基-9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]嘌呤（PMEDAP）的N6-衍生物：2,2,2-三氟乙基（53）、烯丙基（54）、[(2-二甲基氨基)乙基]（68）、环丙基（75）和二甲基（91）。在CCRF-CEM细胞中，环丙基衍生物75被脱氨基化为鸟嘌呤衍生物PMEG（3），然后转化为其二磷酸盐。
• Use of chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
  申请人：Institute of Organic Chemistry and Biochemistry of the Academy of

  公开号：US05302585A1

  公开（公告）日：1994-04-12

  The present invention provides chiral nucleotide analogs having the Formulas I and II ##STR1## and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, and their pharmaceutical compositions for use in the treatment of viral infections, especially those caused by human immunodeficiency virus (HIV).

  本发明提供了具有以下式I和II的手性核苷酸类似物，以及其药用可接受的盐和溶剂化物，以及它们的药用组合物，用于治疗病毒感染，特别是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的感染。
• Synthesis and antiviral activity of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine
  作者：Kuo Long Yu、Joanne J. Bronson、Hyekyung Yang、Amy Patick、Masud Alam、Vera Brankovan、Roelf Datema、Michael J. M. Hitchcock、John C. Martin

  DOI：10.1021/jm00094a005

  日期：1992.8

  A number of methyl derivatives of 9-[2-(phosphonomethoxy)ethyl]guanine (PMEG, 1) have been synthesized and tested in vitro for anti-herpes and anti-human immunodeficiency virus (HIV) activity. Among these analogues, (R)-2'-methyl-PMEG [(R)-3] and 2',2'-dimethyl-PMEG (7) demonstrated potent anti-HIV activity in the XTT assay with EC50 values of 1.0 and 2.6 microM, respectively. The corresponding (S)-2'-methyl-PMEG

  已经合成了许多9- [2-（膦甲氧基）乙基]鸟嘌呤的甲基衍生物（PMEG，1），并在体外测试了其抗疱疹和抗人免疫缺陷病毒（HIV）的活性。在这些类似物中，（R）-2'-甲基-PMEG [[R] -3]和2'，2'-二甲基-PMEG（7）在XTT分析中显示出有效的抗HIV活性，EC50值为1.0和分别为2.6 microM。发现相应的（S）-2'-甲基-PMEG [（S）-3]对HIV的效力较低。另外，制备9- [3-羟基-2-（膦甲氧基）丙基]鸟嘌呤的（R）和（S）对映异构体（HPMPG，8）用于比较生物学活性，并显示出对疱疹病毒的活性和等效性。 ，但对HIV无效。
• Chiral 2-(phosphonomethoxy)propyl guanines as antiviral agents
  申请人：INSTITUTE OF ORGANIC CHEMISTRY AND BIOCHEMISTRY OF THE ACADEMY OF SCIENCES OF THE CZECH REPUBLIC

  公开号：EP0452935A1

  公开（公告）日：1991-10-23

  The present invention provides a chiral nucleotide analog having the Formula I which is substantially free of the (S)-isomer and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, and their pharmaceutical compositions, which is useful in the treatment of viral infections, especially those caused by human immunodeficiency virus (HIV).

  本发明提供了一种具有式 I 的手性核苷酸类似物 的手性核苷酸类似物、其药学上可接受的盐和溶剂及其药物组合物，可用于治疗病毒感染，尤其是由人类免疫缺陷病毒（HIV）引起的病毒感染。
• EP2511281
  申请人：——

  公开号：——

  公开（公告）日：——