6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺 | 1058137-23-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 萘
• 中文名称: 6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺
• 中文别名: 德立替尼
• 英文名称: lucitanib
• 英文别名: E-3810；6-[7-[(1-aminocyclopropyl)methoxy]-6-methoxyquinolin-4-yl]oxy-N-methylnaphthalene-1-carboxamide
• CAS: 1058137-23-7
• 化学式: C₂₆H₂₅N₃O₄
• 分子量: 443.502
• InChiKey: CUDVHEFYRIWYQD-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  696.5±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.285±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.6
• 重原子数：
  33
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  95.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

简介

德立替尼(E-3810)是VEGFR和FGFR的双重抑制剂，能够有效且选择性地抑制VEGFR1（IC50为7 nM）、VEGFR2（IC50为25 nM）、VEGFR3（IC50为10 nM）以及FGFR1（IC50为17.5 nM）和FGFR2（IC50为82.5 nM）。

体内研究

与对VEGFR和FGFR自身磷酸化抑制活性一致，E-3810能够有效抑制由VEGF和bFGF刺激的HUVEC增殖。其IC50值分别为40 nM和50 nM。此外，E-3810还表现出对CSF-1R的抑制作用（IC50为5 nM）。进一步的研究显示，E-3810能有效抑制FGFR2活性（Ki< 0.05 μM），随后是PDGFRα活性（Ki=0.11 μM）。对于DDR2、LYN、CARDIAK、CSBP（2）、EPHA2和YES等靶点，获得的Ki值范围在0.26至8 μM之间。

体外研究

E-3810通过连续7天口服给予20 mg/kg，与载体处理的小鼠相比，完全抑制了bFGF诱导的血管生成反应（P<0.01）。此外，该药物显示广谱活性，在所有测试的异种移植模型中均表现出剂量依赖性的肿瘤生长抑制作用。E-3810显著延缓了治疗期间的肿瘤生长，但在暂停治疗后，肿瘤会恢复生长；在少数情况下甚至观察到肿瘤消退。以15 mg/kg剂量给予E-3810，在MDA-MB-231乳腺癌皮下移植模型中，当肿瘤质量达到350至400 mg时进行治疗。整个30天的治疗期间，该药物表现出完全的肿瘤稳定性。与其他肿瘤模型相似，肿瘤在停止使用E-3810后将以与对照组相似的速度再生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  聚合甲醛 、 6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺 在 三乙酰氧基硼氢化钠 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 3.0h， 生成 6-(7-((1-(Dimethylamino)cyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide
  参考文献：
  名称：

  Spiro Substituted Compounds As Angiogenesis Inhibitors

  摘要：

  本发明涉及Formula I的螺环（四碳）取代化合物，以及其制备方法、含有其作为活性成分的药物组合物、用于治疗与血管生成相关的疾病状态的方法，如与蛋白酪氨酸激酶相关的癌症，以及它们作为药物在生产中用于减少温血动物（如人类）中酪氨酸激酶抑制效果的用途。

  公开号：

  US20080227812A1
• 作为产物：
  描述：

  4-methoxybenzyl 1-((6-methoxy-4-(5-(methylcarbamoyl)-naphthalen-2-yloxy)-quinolin-7-yloxy)methyl)cyclopropylcarbamate 以95.9的产率得到6-[[7-[(1-氨基环丙基)甲氧基]-6-甲氧基-4-喹啉基]氧基]-N-甲基-1-萘甲酰胺
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing the anti-tumor agent 6-(7-((1-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl-1-naphthamide and its crystalline

  摘要：

  本发明涉及一种通过在稀释或弱酸性条件下去保护取代苄基1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨基)naphthalen-2-yloxy)quinolin-7-yloxy)-甲基)cyc-lopropylcarbamate (公式I)合成6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基)-N-甲基-1-萘酰胺(AL3810)的新工艺。同时，还制备了一种稳定的晶体形态6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基)-N-甲基-1-萘酰胺。

  公开号：

  US09783498B2

文献信息

• [EN] PROCESS FOR PREPARING THE ANTI-TUMOR AGENT 6-(7-((1-AMINOCYCLOPROPYL) METHOXY)-6-METHOXYQUINOLIN-4-YLOXY)-N-METHYL-1-NAPHTHAMIDE AND ITS CRYSTALLINE<br/>[FR] PROCÉDÉ POUR L'ÉLABORATION D'UN AGENT ANTITUMORAL, LA 6-(7-((1-AMINO-CYCLO-PROPYL)-MÉTHOXY)-6- MÉTHOXYQUINOLIN-4-YLOXY)-N-MÉTHYL-1-NAPHTHAMIDE,ET DE SA FORME CRISTALLINE
  申请人：ADVENCHEN PHARMACEUTICALS LLC

  公开号：WO2014113616A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  The present invention relates a new process to synthesize 6-(7-((l-aminocyclo-propyl)- methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl- l -naphthamide (AL3810) by deprotection of substituted benzyl 1 -((6-methoxy-4-(5-(methylcarbamoyl)naphthalen-2-yloxy)quinolin-7-yloxy)- methyl)cyc-lopropylcarbamate (Formula I) under a diluted or weak acidic condition. A stable crystalline form of 6-(7-((l-aminocyclo-propyl)-methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N- methyl- 1 -naphthamide has also been prepared.

  本发明涉及一种新的合成过程，通过在稀释或弱酸性条件下去保护取代苄基1-((6-甲氧基-4-(5-(甲基氨甲酰)萘-2-氧基)喹啉-7-氧基)-甲基)环丙基氨基甲酸酯（化学式I），合成6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基)-N-甲基-1-萘酰胺（AL3810）通过脱保护。同时还制备了6-(7-((1-氨基环丙基)-甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基)-N-甲基-1-萘酰胺的稳定晶型。
• [EN] RHO KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA RHO KINASE
  申请人：KADMON CORP LLC

  公开号：WO2015054317A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  The invention provides novel inhibitors of ROCK1 and/or ROCK2. Also provided are methods of treating diseases and disorders involving inhibiting ROCK1 and/or ROCK2. The present invention includes pharmaceutical compositions comprising the compounds of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier and/or diluents. The present invention includes compositions comprising a substantially pure compound of the invention and a pharmaceutically acceptable salt, steroisomer, or hydrate thereof: and a pharmaceutically acceptable excipient and/or diluents.

  该发明提供了新型ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了涉及抑制ROCK1和/或ROCK2的治疗疾病和疾病的方法。本发明包括包含所述化合物的药物组合物和药学上可接受的载体和/或稀释剂。本发明包括包含本发明的基本纯化化合物和药学上可接受的盐、立体异构体或水合物的组合物：以及药学上可接受的赋形剂和/或稀释剂。
• [EN] TREATMENT OF GVHD<br/>[FR] TRAITEMENT DE LA RÉACTION DU GREFFON CONTRE L'HÔTE
  申请人：KADMON CORP LLC

  公开号：WO2015157556A1

  公开（公告）日：2015-10-15

  The invention relates to treatment of graft versus host disease (GVHD) using compounds that inhibit ROCK2. In preferred aspects, the present invention provides methods for the treatment of GVHD, including chronic GVHD ( cGVHD) using compounds having the formulae l-XXV, as set forth herein.

  这项发明涉及使用抑制ROCK2的化合物治疗移植物抗宿主病（GVHD）。在首选方面，本发明提供了治疗GVHD的方法，包括慢性GVHD（cGVHD），使用具有以下公式的化合物l-XXV。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 6-(7-((1-AMINOCYCLOPROPYL)METHOXY)-6-METHOXYQUINOLIN-4-YLOXY)-N-METHYL-1-NAPHTHAMIDE AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE 6-(7-((L-AMINOCYCLOPROPYL)MÉTHOXY)-6-MÉTHOXYQUINOLIN-4-YLOXY)-N-MÉTHYL-1-NAPHTHAMIDE ET DE SES INTERMÉDIAIRES DE SYNTHÈSE
  申请人：EOS ETHICAL ONCOLOGY SCIENCE SPA IN ABBREVIATED FORM EOS SPA

  公开号：WO2010105761A1

  公开（公告）日：2010-09-23

  A process for the preparation in high yields and purity of the compound 6-(7-((l-aminocyclopropyl)methoxy)-6-methoxyquinolin-4-yloxy)-N-methyl- 1 -naphthamide of formula (I) and of the pharmaceutically acceptable salts thereof is described. The process has various advantages over those previously described, in particular it avoids the use of acyl azide intermediates and their Curtius rearrangement. Novel intermediates useful for the preparation of compound (I) are also described.

  描述了一种用于高产率和纯度制备化合物6-(7-((1-氨基环丙基)甲氧基)-6-甲氧基喹啉-4-氧基)-N-甲基-1-萘酰胺（式(I)）及其药用可接受盐的方法。该方法相对于先前描述的方法具有各种优点，特别是避免了使用酰基叠氮中间体及其Curtius重排。还描述了用于制备化合物(I)的新型中间体。
• [EN] INHIBITORS OF RHO ASSOCIATED COILED-COIL CONTAINING PROTEIN KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉINE KINASE À SUPERENROULEMENT D'HÉLICES ALPHA (« COILED-COIL ») ASSOCIÉE À RHO
  申请人：KADMON CORP LLC

  公开号：WO2019045824A1

  公开（公告）日：2019-03-07

  The invention relates to inhibitors of ROCK1 and/or ROCK2. Also provided are methods of inhibiting ROCK1 and/or ROCK2 that are useful for the treatment of disease.

  这项发明涉及ROCK1和/或ROCK2的抑制剂。还提供了抑制ROCK1和/或ROCK2的方法，这些方法对治疗疾病是有用的。