NVP-CGM097 | 1313363-54-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 四氢异喹啉
• 英文名称: NVP-CGM097
• 英文别名: (S)-1-(4-chloro-phenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-{methyl-[4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]-amino}-phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one；(S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-{methyl-[4-(4-methyl-3-oxo-piperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]amino}-phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one；(S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-{methyl-[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]-amino}phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one；(S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-{methyl-[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]amino}phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one；(S)-1-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-(4-{methyl[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)-trans-cyclohexylmethyl]-amino}phenyl)-1,4-dihydro-2H-isoquinolin-3-one；trans-1(S)-(4-chlorophenyl)-7-isopropoxy-6-methoxy-2-[4-[N-methyl-N-[4-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)cyclohexylmethyl]amino]phenyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-3-one
• CAS: 1313363-54-0
• 化学式: C₃₈H₄₇ClN₄O₄
• 分子量: 659.269
• InChiKey: CLRSLRWKONPSRQ-IIPSPAQQSA-N

物化性质

• 沸点：
  830.1±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.210±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO:50.0(最大浓度 mg/mL);75.84(最大浓度 mM)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.58
• 重原子数：
  47.0
• 可旋转键数：
  9.0
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.47
• 拓扑面积：
  65.56
• 氢给体数：
  0.0
• 氢受体数：
  6.0

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

NVP-CGM097是一种高效的、选择性的MDM2抑制剂，Ki值为1.3 nM。它与MDM2蛋白的p53结合位点结合，破坏其蛋白间相互作用，导致p53通路的激活。

靶点

Target	Value
hMDM2 (Cell-free assay)	1.7 nM

体外研究

NVP-CGM097与MDM2的结合能力在不同物种间有所差异。它对p53:MDM2相互作用的选择性极高，是对p53:MDM4相互作用的1176倍，是对Ras:Raf相互作用的3000倍，而对Bcl-2:Bak, Bcl-2:Bad, Mcl-1:Bak, Mcl-1:NOXA, XIAP:BIR3, c-IAP:BIR3等其他相互作用没有活性。因此，NVP-CGM097对p53:MDM2具有高选择性。

NVP-CGM097能够显著地促进野生型p53进入细胞核，IC50为0.224 μM, 说明它能在活细胞中抑制p53:MDM2的相互作用。这导致细胞p53依赖性的生长抑制。

体内研究

静脉注射后，NVP-CGM097在小鼠、大鼠和狗中的血清清除率分别为5 mL/min/kg、7 mL/min/kg 和3 mL/min/kg，在猴子中为4 mL/min/kg。与肝血流量相比，NVP-CGM097在所有物种中的血清清除率都比较低（通常为5-10% 肝血流量）。啮齿类动物和猴子的半衰期为6-12小时；而狗的半衰期则更长，为20小时。

口服给药后，NVP-CGM097能够很好地被吸收，在给药后1-4.5小时内达到体内最高浓度。它在小鼠、大鼠和狗中的口服生物活性利用率较高，而在猴子中相对较低。

在体内MDM2扩增的SJSA-1人类肿瘤模型中，NVP-CGM097能够抑制p53和MDM2的相互作用，并重新激活p53通路。给药30 mg/kg剂量的携瘤小鼠后，p21的mRNA水平升高。每日给药将剂量依赖性地显著抑制SJSA-1肿瘤的生长。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  (4-{[(4-iodo-phenyl)-methyl-amino]-methyl}-trans-cyclohexylamino)-acetic acid methyl ester 在 盐酸 、 potassium phosphate 、 copper(l) iodide 、 三乙酰氧基硼氢化钠 、 溶剂黄146 、 trans-1,2-cyclohexanediamine 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 22.5h， 生成 NVP-CGM097
  参考文献：
  名称：

  CRYSTALLINE FORM OF AN INHIBITOR OF MDM2/4 AND P53 INTERACTION

  摘要：

  一种结晶形式的(S)-1-(4-氯苯基)-7-异丙氧基-6-甲氧基-2-(4-{甲基-[4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-反式环己基甲基]-氨基}-苯基)-1,4-二氢-2H-异喹啉-3-酮，用于治疗与p53或其变体以及MDM2和/或MDM4或其变体之间相互作用相关的疾病或紊乱。

  公开号：

  US20130245036A1

文献信息

• Substituted Isoquinolinones and Quinazolinones
  申请人：BERGHAUSEN Joerg

  公开号：US20110230457A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  The invention relates to substituted nitrogen containing bicyclic heterocycles of the formula (I) wherein Z is CH 2 or N—R 4 and X, R 1 , R 2 , R 4 , R 6 , R 7 and n are as defined in the description. Such compounds are suitable for the treatment of a disorder or disease which is mediated by the activity of MDM2 and/or MDM4, or variants thereof.

  这项发明涉及公式（I）中的取代氮含有的双环杂环化合物，其中Z为CH2或N—R4，X、R1、R2、R4、R6、R7和n的定义如描述中所述。这类化合物适用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性介导的疾病或疾病变体。
• LOCKED NUCLEIC ACID CYCLIC DINUCLEOTIDE COMPOUNDS AND USES THEREOF
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US20190185511A1

  公开（公告）日：2019-06-20

  The present invention provides highly active locked nucleic acid cyclic-dinucleotide (LNA-CDN) immune stimulators that activate DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes). In particular, the LNA-CDNs of the present invention are provided in the form of a composition comprising one or more cyclic dinucleotides that induce human STING-dependent type I interferon production, wherein the cyclic dinucleotides present in the composition have at least one 2′, 4′ locked nucleic acids within the cyclic dinucleotide.

  本发明提供了高活性的锁定核酸环二核苷酸（LNA-CDN）免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs。具体而言，本发明的LNA-CDNs以一种组合物的形式提供，该组合物包括一种或多种诱导人类STING依赖型I型干扰素产生的环二核苷酸，其中组合物中的环二核苷酸至少有一个2′, 4′锁定核酸。
• Bis 2′-5′-RR-(3′F-A)(3′F-A) cyclic dinucleotide compound and uses thereof
  申请人：ADURO BIOTECH, INC.

  公开号：US10975114B2

  公开（公告）日：2021-04-13

  The present invention provides the cyclic dinucleotide compound 2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A) as a highly active immune stimulator that activates DCs via the cytoplasmic receptor known as STING (Stimulator of Interferon Genes), and compositions and uses thereof.

  本发明提供了环二核苷酸化合物2′2′-RR-(3′F-A)(3′F-A)，作为一种高活性的免疫刺激剂，通过细胞质受体STING（干扰素基因刺激剂）激活DCs，以及其组合物和用途。
• [EN] FORMYLATED N-HETEROCYCLIC DERIVATIVES AS FGFR4 INHIBITORS<br/>[FR] DÉRIVÉS N-HÉTÉROCYCLIQUES FORMYLÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE FGFR4
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2016151499A1

  公开（公告）日：2016-09-29

  The present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; (I) a method for manufacturing said compound, and its therapeutic uses. The present invention further provides a combination of pharmacologically active agents and a pharmaceutical composition comprising said compound.

  本发明提供了化合物(I)或其药学上可接受的盐；(I)制造该化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理活性剂的组合物和包含该化合物的药物组合物。
• 一种p53-MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍 生物的合成方法
  申请人：上海皓元生物医药科技有限公司

  公开号：CN105017219B

  公开（公告）日：2017-05-10

  本发明公开了一种制备非肽类p53‑MDM2结合抑制剂二羟基异喹啉衍生物的合成方法。该方法包含如下步骤：化合物1和化合物2通过还原胺化得到化合物3，再经过取代、氧化、还原胺化、脱保护酰胺化反应制得化合物I。本发明采用全新的合成路线，操作简便，收率高，安全性好，环境友好，成本低，有利于工艺化生产。