N-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2-amino-3-methylbutanamide | 726697-23-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: N-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2-amino-3-methylbutanamide
• 英文别名: (2S)-N¹-[4-(6-methoxy-8-quinolylamino)pentyl]-2-amino-3-methylbutanamide；(2S)-2-amino-N-[4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl]-3-methylbutanamide
• CAS: 726697-23-0
• 化学式: C₂₀H₃₀N₄O₂
• 分子量: 358.484
• InChiKey: QIKRDTPSXBMUHE-IBYPIGCZSA-N

物化性质

• 沸点：
  599.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.121±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  89.3
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2-amino-3-methylbutanamide 在 3 A molecular sieve 、 三乙胺 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 1-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-3-isopropyl-1,9b-dihydroimidazo[2,1-a]isoindole-2,5-dione
  参考文献：
  名称：

  伯氨喹α-氨基酰胺与取代的苯甲醛反应中的出人意料的立体选择性：计算和实验研究†

  摘要：

  咪唑啉丁-4-酮通常用作生物活性寡肽中的骨架修饰，作为脯氨酸替代物或用于保护N-末端氨基酸免受氨肽酶和内肽酶催化的水解。咪唑烷丁-4-酮的合成通常涉及α-氨基酰胺部分与酮或醛的反应以产生亚胺，然后进行分子内环化。我们出乎意料地发现，当含有邻羧基或邻羟基的苯甲醛时，咪唑啉丁-4-酮的形成具有立体选择性。-甲氧基羰基取代基与抗疟药伯氨喹的α-氨基酰胺衍生物反应。对伯氨喹α-氨基酰胺和各种取代的苯甲醛形成的咪唑啉丁-4-酮的立体选择性进行了系统的计算和实验研究，它们使我们得出结论，即涉及o的C O氧的分子内氢键-取代基起着至关重要的作用。

  DOI：

  10.1021/jo0703202
• 作为产物：
  描述：

  磷酸伯氨喹 在 1-羟基苯并三唑 、 三乙胺 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 120.0h， 生成 N-{4-[(6-methoxyquinolin-8-yl)amino]pentyl}-2-amino-3-methylbutanamide
  参考文献：
  名称：

  伯氨喹的咪唑啉丁-4-酮和1 H-咪唑并[2,1 - a ]异吲哚-2,5（3 H，9b H）-二酮衍生物的合成：范围和局限性

  摘要：

  描述了伯氨喹的咪唑啉丁-4-酮衍生物作为潜在的抗疟药的合成。在三个步骤中合成的目标化合物：（ⅰ）的缩合（±）-primaquine用N α -保护的氨基酸，（ⅱ）除去N-的α保护基团，和（iii）的N acylprimaquine与反应羰基化合物：丙酮，三个环酮和藜芦醛。在得到第三步骤，使用2-甲酰基苯甲酸1 H ^ -咪唑并[2,1-一个]异吲哚-2,5（3 ħ，9B ħ） -二酮。分离出的所有产物均具有良好的收率。咪唑啉丁-4-酮是所有可能的非对映异构体的等量混合物，而1 H-咪唑并[2,1-以立体选择性的方式产生]异吲哚-2,5（3 H，9b H）-二酮。化合物在pH 7.4缓冲液中水解非常缓慢（t 1/2 5–30 d），释放出伯氨喹。这些伯氨喹衍生物正在接受生物学检测，其抗疟活性的初步结果令人鼓舞。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2004.04.077

文献信息

• Novel Potent Metallocenes against Liver Stage Malaria
  作者：Joana Matos、Filipa P. da Cruz、Élia Cabrita、Jiri Gut、Fátima Nogueira、Virgílio E. do Rosário、Rui Moreira、Philip J. Rosenthal、Miguel Prudêncio、Paula Gomes

  DOI：10.1128/aac.05345-11

  日期：2012.3

  Novel conjugates of the antimalarial drug primaquine (compound 1) with ferrocene, named primacenes, have been synthesized and screened for their activities against blood stage and liver stage malaria in vitro and host-vector transmission in vivo . Both transmission-blocking and blood-schizontocidal activities of the parent drug were conserved only in primacenes bearing a basic aliphatic amine group. Liver stage activity did not require this structural feature, and all metallocenes tested were comparable to or better than primaquine in this regard. Remarkably, the replacement of primaquine's aliphatic chain by hexylferrocene, as in compound 7, led to a ∼45-fold-higher level activity against liver stage parasitemia than that of primaquine.

  摘要 合成了抗疟药物伯氨喹（化合物 1）与二茂铁的新型共轭物，命名为二茂铁骁悉，并筛选了其对血期和肝期疟疾的活性。 体外 和宿主-病媒传播 体内 .母体药物的传播阻断和血吸虫杀灭活性只有在含有碱性脂肪胺基团的原烯中才得以保留。肝脏阶段的活性并不需要这一结构特征，所有测试过的茂金属在这方面都与伯氨喹相当或优于伯氨喹。值得注意的是，用二茂铁己基取代伯氨喹的脂肪链（如化合物 7），对肝阶段寄生虫血症的活性比伯氨喹高出 45 倍。
• Reactivity of imidazolidin-4-one derivatives of primaquine: implications for prodrug design
  作者：Paula Chambel、Rita Capela、Francisca Lopes、Jim Iley、José Morais、Luís Gouveia、José R.B. Gomes、Paula Gomes、Rui Moreira

  DOI：10.1016/j.tet.2006.08.026

  日期：2006.10

  imidazolidin-4-one. The kinetically determined pKa values are ca. 3.6–4.0, i.e., 4 pKa units lower than those of amino acid amides, thus implying that hydrolysis of imidazolidin-4-ones at pH 7.4 involves the unionized form. Reactivity of this form decreases with the steric crowding of the amino acid α-substituent. In contrast, the rate constant for the spontaneous decomposition of the unionized form increases

  与基于肽的咪唑啉丁-4-酮相比，由抗疟疾药物的N-（α-氨基酰基）衍生物，伯氨喹和酮合成的那些在37°C的pH 7.4中出乎意料地稳定。在60°C的pH范围0.3–13.5下，研究了基于伯氨喹的咪唑啉丁-4-酮的水解动力学。水解成母体α-氨基酰基伯氨喹的特征是S形的pH速率分布，反映了咪唑烷二-4-酮的结合形式和质子化形式（在N-1下）的自发分解。动力学确定的p K a值为ca。3.6–4.0，即4 p K a单元比氨基酸酰胺的单元低，因此暗示在pH 7.4的咪唑烷基-4-酮的水解涉及联合形式。该形式的反应性随氨基酸α-取代基的空间拥挤而降低。与此相反，速率常数的非离子化形式急剧增加用于从环酮衍生的咪唑烷-4-酮，可由解释的观察自发分解余应变（内应变）的影响。这些结果与水解的涉及一个S的机制一致Ñ酰胺基离去后，咪唑啉丁-4-一C2-N3键的1型单分子裂解。在计算研究的支持下，质子化咪唑啉丁
• Imidazolidin-4-one Derivatives of Primaquine as Novel Transmission-Blocking Antimalarials
  作者：Maria João Araújo、Joana Bom、Rita Capela、Catarina Casimiro、Paula Chambel、Paula Gomes、Jim Iley、Francisca Lopes、José Morais、Rui Moreira、Eliandre de Oliveira、Virgílio do Rosário、Nuno Vale

  DOI：10.1021/jm0494624

  日期：2005.2.1

  Imidazolidin-4-one derivatives of primaquine were synthesized as potential double prodrugs of the parent drug. The title compounds inhibit the development of the sporogonic cycle of Plasmodium berghei, affecting the appearance of oocysts in the midguts of the mosquitoes. The imidazolidin-4-ones are very stable, both in human plasma and in pH 7.4 buffer, indicating that they are active per se. Thus

  合成了伯氨喹的咪唑啉丁-4-one衍生物作为母体药物的潜在双重前药。标题化合物抑制伯氏疟原虫孢子周期的发展，影响蚊子中肠内卵囊的出现。咪唑啉丁-4-酮在人血浆和pH 7.4缓冲液中都非常稳定，表明它们本身是有活性的。因此，衍生自8-氨基喹啉的咪唑啉丁-4-酮代表了抗疟疾结构-活性关系中的一个新条目。
• Anti-Pneumocystis carinii and antiplasmodial activities of primaquine-derived imidazolidin-4-ones
  作者：Nuno Vale、Margaret S. Collins、Jiri Gut、Ricardo Ferraz、Philip J. Rosenthal、Melanie T. Cushion、Rui Moreira、Paula Gomes

  DOI：10.1016/j.bmcl.2007.11.105

  日期：2008.1

  A series of primaquine-derived imidazolidin-4-ones were screened for their in vitro activity against Pneumocystis carinii and Plasmodium falciparum W2 strain. Most compounds were active against P. carinii above 10 mu g/mL and displayed slight to marked activity. The imidazolidin-4-ones most active against P. carinii were also those most active antiplasmodial agents, in the mu M range. One of the tested imidazolidin-4-ones was slightly more active than the parent primaquine and may represent a lead compound for the development of novel anti-P. carinii 8-aminoquinolines with increased stability and resistance to metabolic inactivation. (c) 2007 Elsevier Ltd. All rights reserved.